T细胞亚群和白细胞介素36在系统性红斑狼疮发病机制中的研究进展

张青华 李南 陈嵘祎 史建强

T细胞亚群和白细胞介素36在系统性红斑狼疮发病机制中的研究进展

张青华 李南 陈嵘祎 史建强

在不同的细胞因子环境下，原始T细胞分化生成的Th1、Th2、Th17及Treg等细胞构成的细胞亚群及其细胞因子在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发病中发挥重要作用。白细胞介素36包括白细胞介素36α、36β和36γ，其免疫调节及免疫激活作用较传统白细胞介素1家族成员更强，通过激活丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB，参与自身免疫性疾病的生理病理过程。白细胞介素36对T细胞分化的研究能进一步阐明系统性红斑狼疮的发病机制，为系统性红斑狼疮的治疗策略提供思路。

红斑狼疮，系统性；T淋巴细胞亚群；白细胞介素36；自身免疫疾病；分化，T淋巴细胞

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，其发病机制复杂。已有文献报道，活化T细胞诱导的细胞凋亡会导致T细胞免疫应答功能紊乱，加速SLE的病理进程。白细胞介素（IL）1可以诱导T辅助细胞（Th）前体分化成不同的细胞亚群［1］，IL-36作为IL-1家族新成员，其免疫调理及免疫激活作用较传统IL-1家族成员更强，IL-36可能通过影响T细胞的分化，参与SLE发生发展的相关研究。

1 Th细胞亚群及其与SLE的关系

在不同的细胞因子环境下，原始T细胞在接收到由树突细胞等抗原提呈细胞发出的刺激信号后，分化生成由Th1、Th2、Th17及Treg等细胞构成的Th细胞亚群。

作者单位：524023 湛江，广东医科大学（张青华、李南）；广东医科大学附属医院皮肤科（陈嵘祎、史建强）

1.1 Th17：近年发现的一类效应性T细胞，通过自分泌前炎症细胞因子诱导内皮细胞、单核/巨噬细胞等产生多种炎症因子或趋化因子参与机体免疫反应。已有研究发现，Th17细胞数量增多或功能亢进与类风湿关节炎、银屑病、SLE等多种疾病有关［2-4］。有学者在SLE患者的外周血及肾脏组织中检出IL-17含量偏高，同时通过流式细胞仪从外周血淋巴细胞中分离出CD4+及IL-17标记的Th17细胞亦增加，提示Th17细胞及其分泌的细胞因子IL-17与自身免疫性疾病活动相关［5-6］。

1.2 Treg：目前发现的最重要的一类专职免疫抑制性调节细胞，通过调控自身反应性T细胞的生成、活化和增殖来保持自身免疫耐受，Treg细胞不足或缺乏，加剧 SLE 的发病。Horwitz 等［7］认为，天然Tregs在有狼疮倾向的小鼠中可起防护作用。Zhu等［8］的实验结果显示，SLE联合动脉粥样硬化患者的炎症反应与Treg细胞的数量及功能缺陷有关，证实了Treg细胞在上述患者体内起保护作用。有报道，在SLE患者体内，Treg细胞对效应T细胞表达的最新活化标记人白细胞抗原-DR和效应分子OX40、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体比率降低，证明了免疫反应在很大程度上取决于Treg与效应T细胞之间的平衡；同时发现，异常基因或者环境因素导致Treg细胞缺乏或功能紊乱，即使在很短一段时间内，在动物模型中均可诱导自身免疫性疾病［9］。

1.3 Th17与Treg之间的关系：介导炎症反应的Th17细胞与介导免疫耐受的Treg细胞均来源于原始T细胞，两者在分化和功能上相互拮抗，正常情况下，两者保持平衡来维持机体的正常免疫应答，防止自身免疫疾病的发生。有研究指出，在狼疮肾炎的患者中，Th17细胞数量的显著增加往往伴随着Treg细胞数量的减少，这与狼疮肾炎患者的疾病活动指数有关［10］。Yang 等［11］报道，SLE 患者外周血Th17细胞升高与Treg减少可能共同参与了异常免疫应答过程。Zhu等［8］发现，在SLE联合动脉粥样硬化的患者体内，Th17细胞数量及比例是相对增加的，而Treg细胞数量及功能是相对减少或受抑制的，提示Th17/Treg的平衡参与了SLE等自身免疫性疾病的生理病理过程。

1.4 Th17与Th1之间的关系：介导炎症反应的Th17细胞和介导免疫反应的Th1细胞也来源于原始T细胞，它们之间的平衡亦维持正常的免疫应答。研究认为，Th17和Th1的平衡失调会导致自身免疫疾病。Henriques等［12］在有关SLE患者的实验中发现，当Th17细胞暴露于某些细胞因子环境中，获得的能力不只是表达IL-17，而且还表达Th1型细胞因子，例如IL-2、TNF-α和IFN-γ，这些细胞因子可以促使细胞向Th1细胞分化，而这种情况在一些不活动的自身免疫疾病中尤为明显，表明Th17和Th1细胞免疫应答的平衡对SLE等自身免疫性疾病的发病非常重要。

2 IL-36受体与受体拮抗因子

IL-36是一种新的促炎症细胞因子，包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ。它主要分布在皮肤、肺、关节、肠道、肾和大脑中，可由单核细胞、T淋巴细胞、角质形成细胞等多种细胞分泌产生，位于人类2号染色体长臂IL-1基因簇360 kb区内［13］。虽然IL-36包括多个家族成员，但它们有相同的受体，即IL-36R，其与IL-1R、IL-33R有很大的相似性，均通过拮抗IL-1受体辅助蛋白参与机体的免疫应答。IL-36能够诱导骨髓来源的树突细胞产生IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23 和肿瘤坏死因子（TNF）α，诱导CD4+T细胞产生IFN-γ、IL-4和IL-17等。IL-36受体拮抗因子，可由单核细胞、B淋巴细胞、树突细胞等产生。作为IL-36R的配体，可以与IL-36α、IL-36β、IL-36γ共同竞争结合IL-36R，但其本身不参与细胞介导的任何免疫应答过程，仅作为天然抑制剂［14］。IL-36介导的信号通路类似于IL-1β信号途径，在IL-1RAcP的辅助下，通过与IL-36R结合后形成IL-36/IL-36R/IL-1受体辅助蛋白异源三聚体复合物募集髓样分化因子，而髓样分化因子基本结构包含TIR域和死亡结构域，TIR域与IL-1受体辅助蛋白的TIR域、死亡结构域与IL-1受体相关激酶家族的死亡结构域之间发生同源性相互作用，形成信号转导复合物，引发信号级联反应，激活丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB，从而参与自身免疫性疾病的生理病理过程。

3 IL-36与T细胞的关系

IL-36激活时不仅要结合IL-36R，还需结合IL-1 受体辅助蛋白。Vigne 等［15］认为，IL-36β 能上调树突细胞表面MHCⅡ和共刺激分子CD80/CD86的表达，增强树突细胞抗原提呈功能，并刺激Th0细胞向Th1与Th2细胞分化。研究发现，IL-36R主要在幼稚CD4+T细胞中表达，IL-36通过增强细胞的扩散作用和促进IL-2的分泌直接作用于幼稚CD4+T细胞。此外，在IL-12的协同作用下，IL-36β可以促使Th0向Th1细胞分化，并发现IL-36信号参与调节卡介苗模型鼠（BCG model rat）体内的Th1细胞免疫反应以及体外对结核分枝杆菌感染的适应性免疫，表明IL-36β和IL-36R在Th细胞免疫和感染所致的免疫反应中发挥作用［16］。Gresnigt等［17］发现，IL-36Rα通过抑制IL-36R使曲霉诱导产生的IL-17和IFN-γ减少，表明IL-36能够对Th17细胞和Th1细胞的反应进行调节。Carrier等［18］研究表明，IL-36家族3个成员均能够诱导TNF-α、IL-17等细胞因子的产生，而以IL-36β的诱导作用最强，同时发现，TNF-α、IL-17、INF-γ亦能够增强IL-36的表达，提示IL-36与Thl、Th17之间能够相互调节，IL-1作为一种Treg细胞的促生长因子，参与了树突细胞对Treg细胞的促增殖效应过程，并且IL-1还能协同转化生长因子β促进并诱导 Treg 细胞的分化发育［19］。Ikeda 等［20］认为，IL-1 能大幅度促进T细胞向Th17细胞分化。Lim等［21］的实验结果也支持这一观点。

4 结语

SLE是一种自身免疫介导、以免疫性炎症反应为突出表现的结缔组织病，常引起多器官系统的不可逆性损害。现在Thl/Th2模式不断被更新充实，Th细胞亚群Th1、Th2、Th17、Treg均与自身免疫疾病密切相关。作为IL-1家族新成员，IL-36免疫调理及免疫激活作用较传统IL-1家族成员更强，可能通过刺激Th0细胞分化成不同的细胞亚群，从而在自身免疫疾病发病中发挥重要作用。

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T cell subsets and interleukin-36 in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus

Zhang Qinghua*,Li Nan,Chen Rongyi,Shi Jianqiang.*Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023,Guangdong,China

Under the effect of different cytokines,naive T cells can differentiate into multiple cell subsets,including Th1,Th2,Th17,Treg cells,and so on.These T cell subsets and their cytokines play important roles in the pathogenesis of autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus （SLE）.Interleukin-36 (IL-36),including IL-36α,IL-36β and IL-36γ,shows stronger immunoregulatory and immunoactivation effects than traditional IL-1 family members,and participates in the pathophysiological process of autoimmune diseases by activating the mitogenactivated protein kinase and nuclear factor kappa-B.To investigate the effect of IL-36 on differentiation of T cells may facilitate the clarification of SLE pathogenesis,and provide new ideas to its treatment.

Lupus erythematosus,systemic;T-lymphocyte subsets;Interleukin-36;Autoimmune diseases;Differentiation,T-lymphocyte

Shi Jianqiang,Email:jianqiangshi@126.com

2015-06-18）

国家自然科学基金（81472880）

Fund program:National Natural Science Foundation of China（81472880）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.015

史建强，Email:jianqiangshi@126.com