药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的研究进展

唐彪 季必华

药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的研究进展

唐彪 季必华

药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状，是一种特异性的严重的药物不良反应，临床表现为皮疹、发热、淋巴结炎及内脏系统受累（包括肝炎、心肌炎、肾炎、肺炎等）。目前为止其发病机制尚不确切，可能与多种因素有关，包括药物代谢途径、病毒感染与激活、免疫反应及遗传等。由于初发症状的非特异性，正确的诊断和治疗往往被延迟，其死亡率高达10%～20%。及早诊断并停药是治疗的关键，糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白等综合治疗能够降低药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状患者死亡率。

药疹；嗜酸粒细胞增多；症状和体征；超敏反应；疱疹病毒科感染；HLA抗原；诊断

2 致敏药物

药物是引起DRESS的主要原因，目前报道多达50多种药物可引起DRESS。芳香族抗惊厥药物（如苯妥因、苯巴比妥、卡马西平）及磺胺类药物是引起该综合征的主要药物，其他一系列药物也可导致本病的发生，包括氨苯砜、别嘌醇、钙通道阻滞剂、卡托普利、雷尼替丁、沙利度胺、柳氮磺吡啶、米诺环素、非甾体类抗炎药、抗结核药、抗逆转录病毒药物（扎西他滨、奈韦拉平）［3］。近年来陆续有新的药物报道，2013 年，Shahbaz等［4］报道了首例卢非酰胺治疗10 岁癫痫男孩后引起 DRESS。Samain 等［5］2014 年报道首例抗丙型肝炎病毒药物波普瑞韦胶囊（boceprevir）引起DRESS。万古霉素、来那度胺、头孢曲松等药物也被证实可引起DRESS［6-8］。

3 发病机制

目前为止，DRESS的发病机制尚不明确，通过抗惊厥药物致敏病例研究发现，DRESS的发生与多种因素有关。目前公认的有以下几种假说。

3.1 药物代谢通路异常：药物代谢动力学研究证实，芳香胺类抗惊厥药物在体内通过肝脏细胞色素P450（CYP-450）系统被代谢为芳香胺氧化物，后者被环氧化物水解酶或谷胱甘肽转移酶解毒后，生成无毒的代谢产物。遗传缺陷或其他因素引起的解毒功能的缺失导致有毒代谢产物的聚集，可直接产生细胞毒性，从而发出危险传导信号刺激静止性T淋巴细胞活化，并且通过抗原提呈细胞诱导共刺激信号通路［9］。这些中间代谢产物可能刺激巨噬细胞、嗜酸性粒细胞以及T淋巴细胞，导致多种细胞因子的释放，从而激发机体发生免疫反应。因而，药物使用过程中，个体解毒系统的缺陷增加了罹患DRESS的风险。

3.2 病毒感染与再激活：DRESS与传染性单核细胞增多症临床表现的相似性提示某些病毒感染可能是该病的激发器［9］。另外，DRESS特有的临床表现不同于典型的药物反应，包括：①临床症状的迟发性；②临床特征和实验室检测提示病毒感染；③停用可疑药物后仍可出现病情恶化。近年来有研究已经证实，人疱疹病毒（HHV）6与DRESS的发生存在密切相关，DRESS患者血清中HHV-6 IgG滴度水平与HHV-6 DNA表达水平的增高证实了HHV-6再活化，通常在皮疹出现后的2～3周能检测到HHV-6［10］。散发病例报道提示除了 HHV-6，其他疱疹病毒如，HHV-7、EB病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒均可在DRESS病程中被再激活。目前为止，仅在DRESS患者中检测出HHV-6再活化，而在中毒性表皮坏死（TEN）、Stevens-Johnson综合征（SJS）中检测不出［11］。

疱疹病毒在DRESS发病过程中的具体机制尚不明确，目前的研究显示有两种可能性：首先，DRESS开始于特定药物的免疫反应，而药物具有刺激T淋巴细胞的能力，在T细胞活化的过程中，细胞内的病毒基因再活化，疱疹病毒在细胞中大量被激活。因此，药物可激活针对疱疹病毒特异性的细胞及体液免疫应答反应。其次，病毒刺激T细胞与某些致敏药物之间存在显著的交叉反应，这些药物能导致病毒或药物的特异性T细胞增殖，即使停药后，因病毒抗原的持续存在导致免疫反应不能终止［12］。Shiohara 等［11］推测，DRESS 的临床症状不仅由药物特异性T细胞单克隆扩增介导，同时也由与药物有交叉反应的抗病毒T细胞调节。可解释DRESS患者在停药后出现病情恶化的原因。

3.3 遗传因素：多项研究显示［13］，人白细胞抗原（HLA）位点与药物超敏反应的易感性之间存在强烈的遗传相关性。Mallal等［14］在2002年首次研究了药物敏感性与HLA型之间的关系，通过对HIV阳性的白种人HLA型与抗病毒药物阿巴卡韦发生超敏反应的相关性研究发现，HLA-B*5701的表达与阿巴卡韦超敏反应呈强相关性（P＜0.0001）。

研究证实，卡马西平导致超敏反应与携带HLA-B*1502变异型有关。HLA-B*1502在东南亚人群中表达较为普遍，而在欧洲人中，卡马西平致DRESS与HLA-A*3101表达呈强相关［15］。一项大样本研究将5 000例患者按照HLA单倍型进行分类，其中携带HLA-B*1502变异型的患者给予卡马西平的替代药品，结果发现，药物不良反应的发生率显著减少，没有患者发生SJS或TEN，而在服用卡马西平患者中这一发病率为0.23%。仅有6%的非HLA-B*1502携带患者出现轻度皮疹［16］。

别嘌醇是引起严重药物反应的主要药物之一，HLA-B*5801与别嘌醇诱导的严重不良反应的相关性首次在中国台湾被鉴定［17］。文献回顾及Meta分析显示，HLA-B*5801与别嘌醇诱导的严重不良反应之间存在显著相关性。因此，别嘌醇被禁用于HLAB*5801阳性患者。

泰国的研究显示，奈韦拉平诱导DRESS患者中HLA-B*3505呈高频表达［18］。日本学者研究发现，HLA-Cw8与奈韦拉平易感性相关［19］。近来，中国大陆麻风患者治疗研究显示，HLA-B*1301与氨苯砜诱导 DRESS 相关［13］。

4 临床特征及诊断标准

目前，对于DRESS尚无统一的国际诊断标准，由于其临床症状迟发，缺乏特异性症状和体征，给临床诊断带来了困难。大部分患者以皮疹（87%病例）为首发症状，可表现为多种形态，包括麻疹样疹、红斑、水疱、大疱、脓疱、紫癜，多首先累及面部及躯干，逐渐波及全身，皮疹由斑丘疹发展为浸润性水肿性红斑，甚至出现剥脱性皮炎。发热是DRESS最常见的症状之一（90% ～100%），体温多在38～40℃，同时伴有单个或多个淋巴结肿大（70%～100%）。DRESS患者血液中可见白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多（30%）［9］、不典型淋巴细胞，这一结果往往要与单核细胞增多症、血液系统疾病相鉴别［20］。

内脏系统受累是DRESS的临床特征之一，单个或多个系统受累，包括，肝炎、间质性肾炎、肺炎、心肌炎、心包炎、胰腺炎、脑炎、脑膜炎、肠炎、甲状腺炎等，内脏系统受累多与嗜酸性粒细胞浸润有关。Bocquet等［1］首次提出了 DRESS 的诊断标准，符合药疹、血液学异常及内脏受累3条标准即可诊断。

日本药物不良反应研究机构将HHV-6再活化作为DRESS诊断标准之一，在症状出现第2～3周进行抗HHV-6 IgG滴度检测［9］。由于不同患者间存在临床异质性，且HHV-6 IgG滴度检测的时机非常关键，错过最佳时间可能就检测不出。同时，很多医院和实验室无法进行这一检测，从而造成诊断困难。因此，日本这一标准尚未被普遍认可。

2007年，欧洲药物不良反应研究机构根据患者临床症状及实验室指标进行评分，通过最终分值进行临床诊断。这一标准增加了组织病理及至少3项阴性生物学检测结果，包括抗核抗体、血培养、肝炎病毒、支原体/衣原体，同时需要排除其他可能的鉴别诊断［12］。

由于DRESS临床表现迟发多样，且缺乏特异性和敏感性的诊断测试，临床医生需要根据患者临床症状、实验室结果及自身经验进行恰当诊断，切不可按照标准生搬硬套，造成误诊或漏诊而延误治疗。

5 治疗

由于DRESS死亡率较高，及早诊断并停用可疑致敏药物是治疗的关键。其中儿童恢复往往更快更完全，而老年人常预后不佳。目前不主张经验性使用抗生素或抗炎药物，以免引起药物交叉反应干扰临床判断［11］。

5.1 糖皮质激素：轻症患者无需使用糖皮质激素，仅通过停用致敏药物及对症支持治疗数周后即可恢复。而重症患者需系统使用糖皮质激素及抗组胺药物。给予患者泼尼松每天≥1～1.5 mg/kg或等量其他糖皮质激素口服，患者症状及实验室指标多在数天内显著改善。如若口服糖皮质激素治疗后患者症状持续加重，可选择甲泼尼龙每天30 mg/kg静脉冲击治疗3 d［9］。由于缺乏相关随机对照试验研究，目前是否予以大剂量糖皮质激素治疗DRESS尚存争议。

5.2 静脉注射丙种球蛋白（IVIG）：IVIG是从献血者混合血浆中提取出的血浆衍生物，具有高浓度的IgG，具有抗病毒作用，可以抑制HHV-6等疱疹病毒的再活化。此外，IVIG能够提高糖皮质激素受体的敏感性，从而增强或协同抑制淋巴细胞活化，减轻免疫应答反应。IVIG治疗重症药疹给予总量3～4 g/kg分3 d给药，一般治疗7 d后皮疹及系统症状显著改善。

5.3 血浆置换疗法：血浆置换可以滤除血清中药物毒性代谢产物、可溶性的Fas配体、各种抗体及细胞因子，从而改善患者临床症状。Alexander等［21］首次利用血浆置换疗法成功治疗对大剂量糖皮质激素抵抗的儿童DRESS患者1例，经过4个疗程隔天一次的血浆置换后，患儿临床症状及相关实验室指标明显改善。目前，血浆置换疗法治疗DRESS或类似疾病的相关研究不足，需要多中心随机研究来证实其有效性。

5.4 免疫抑制剂：环孢素A和环磷酰胺是比较常用的免疫抑制剂，尤其是当DRESS合并内脏损害，且系统使用糖皮质激素无明显疗效时。Zuliani等［22］报道1例万古霉素引起的DRESS致急性肾功能衰竭患者，在糖皮质激素减量后连续使用环孢素A 5 d，患者皮疹及肾功能迅速恢复。2010年，Laban等［23］报道了1例糖皮质激素抵抗的DRESS患者，该患者合并肾脏及眼部受累，给予口服环磷酰胺治疗6个月，患者所有临床症状完全恢复，这也是环磷酰胺治疗DRESS的首个病例。由于免疫抑制疗法可增加患者感染及败血症风险，临床使用时需谨慎。

5.5 其他治疗：包括大量补液促进药物排泄、保护肝功能、保持酸碱平衡及电解质紊乱等对症支持治疗。

6 结语

迄今为止，DRESS的发病机制尚未完全明确，大量研究证实其发病是药物本身、病毒感染、免疫反应、遗传因素等多种因子综合作用的结果。尤其是HHV再活化参与DRESS发病受到广泛关注。由于缺乏特异性的诊断指标和统一的诊断标准，临床医师主要通过患者临床特征和实验室检查结果进行综合考虑，及早诊断并制定综合性治疗方案。系统使用大剂量糖皮质激素治疗DRESS虽然仍有争议，但目前仍为治疗重症患者的首选药物。由于DRESS死亡率达10%～20%，需要临床多中心大样本研究进一步阐明其发病机制，为提高药物反应风险预测能力及指导临床安全用药提供依据。

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Drug reaction with eosinophilia and systemicsymptoms

TangBiao,JiBihua.
Department of Dermatovenereology,Yijishan Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,Anhui,China

Ji Bihua,Email:jibihua@aliyun.com

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms （DRESS） is a severe specific adverse drug reaction clinically characterized by rashes,fever,lymphadenitis and internal organ involvement（including hepatitis,myocarditis,nephritis,pneumonitis,and so on）.So far,its pathogenesis has remained unclear,and may be related to various factors,including drug metabolism pathways,viral infection and activation,immune responses and inheritance.Due to the non-specificity of initial symptoms,correct diagnosis and treatment of DRESS are often delayed,with a mortality rate of up to 10%-20%.Early diagnosis and drug withdrawal are the key to its treatment.Comprehensive therapy with glucocorticoids and intravenous immunoglobulin （IVIG）can reduce the mortality of patients with DRESS.

Drug eruptions;Eosinophilia;Symptoms& signs;Hypersensitivity;Herpesviridae infections;HLA antigens;Diagnosis

药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS），又名药物超敏反应综合征，是一种严重的药物不良反应，在1996年由Bocquet等［1］正式命名。DRESS常表现为应用致敏药物2～8周后出现临床症状，如发热，皮疹，淋巴结炎，多脏器功能受累（包括肝脏、肺脏、肾脏、心脏、血液系统异常等）。目前，对于DRESS的诊断和治疗尚存有争议。

1 流行病学

DRESS在暴露人群中的发病率为1∶1 000～10 000，成人较儿童多见，无明显性别差异。其精确的发病率尚不清楚，多数呈散发。国外报道其死亡率10%～20%，主要与爆发性肝炎致急性肝衰竭有关［2］。由于其死亡率较高，及早诊断并予以特异性治疗是至关重要的。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.014

241001安徽芜湖，皖南医学院弋矶山医院皮肤性病科

季必华，Email:jibihua@aliyun.com

本文主要缩写：DRESS：药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状，HHV：人疱疹病毒，TEN：中毒性表皮坏死，SJS：Stevens-Johnson 综合征，HLA：人白细胞抗原，IVIG：静脉注射丙种球蛋白

2014-09-28）