S100A8和S100A9在皮肤病的研究进展

赵倩 徐蕾 柏冰雪

S100A8和S100A9在皮肤病的研究进展

赵倩 徐蕾 柏冰雪

S100A8和S100A9是S100蛋白家族中重要的成员，早期研究认为，S100A8和S100A9参与炎症反应，与机体固有免疫相关，并在调节肿瘤细胞的形成、浸润和转化中起着关键性的作用。然而，近年来研究表明，当机体处于某些特殊条件如伤口愈合、紫外线照射时，上皮细胞也分泌S100A8和S100A9，特别是在一些皮肤病中，这两种蛋白表达都有所上调。随着对S100A8和S100A9与皮肤病关系的进一步研究，可找到对这些疾病新的诊断和治疗方法。

皮肤疾病；S100蛋白质类；钙粒蛋白A；钙粒蛋白B；伤口愈合

1 S100蛋白家族概述

S100蛋白家族是一个由21个相对小分子质量蛋白组成的结构与功能相似的钙结合蛋白家族，它们都具有与钙离子结合的区域，同时也作为一类相对低分子质量酸性钙离子结合蛋白而与钙调蛋白及其他EF手型性钙离子结合蛋白具有高度同源性。S100蛋白家族通过对钙离子的调节及与靶蛋白的相互作用，参与细胞的生存，分化，增殖等过程［1］。S100蛋白在多种皮肤病中都有所表达，并且S100蛋白只存在特定的皮肤组织和细胞中。因此，S100蛋白在皮肤科临床上已经作为一种重要的诊断标记。

2 S100A8和S100A9

S100A8和S100A9属于S100蛋白家族成员，S100A8又名L1轻链蛋白或钙粒蛋白A，S100A9又名L1重链蛋白或钙粒蛋白B，它们可以高选择地结合钙，锌等离子，通过改变结构，从而达到与靶蛋白结合，调节靶蛋白活性的目的。两者常以钙离子依赖方式形成异源二聚体S100A8/A9，主要在单核巨噬细胞，中性粒细胞和角质形成细胞中表达。由于其在炎症因子激活巨噬细胞后分泌，并释放到细胞外的S100A8和S100A9，通过与细胞膜上的受体结合进一步激活巨噬细胞，引起释放大量黏附因子和炎症因子，因此认为S100A8和S100A9是作为损伤相关模式分子在一些慢性炎症性疾病和肿瘤中发挥作用［2］。S100A8和S100A9也是中性粒细胞黏附性和化学趋化性的强有力的诱导剂，通过结合并活化Toll样受体4或晚期糖基化终末产物受体，从而介导细胞内炎症信号转导等途径，在炎症中发挥作用。糖皮质激素是临床上广泛使用的抗炎药物，其可以增加机体S100A8和S100A9的表达水平，故这两种蛋白还具有抗炎作用［3］。有文献报道，当机体处于应激状态时，S100A8和S100A9在伤口愈合处的表达水平随着愈合速率提高而逐渐增高，表明两种蛋白对于伤口愈合也有促进作用［4］。然而近几年研究表明，在非髓系细胞（角质形成细胞，上皮原始肿瘤细胞）中这两种蛋白的作用也越来越明显［5］。S100A8/A9可以促进上皮细胞释放NADPH氧化酶，进而激活核因子κB通路，由于核因子κB是氧化还原敏感性转录因子，故S100A8/A9在角质形成细胞的增殖、分化中起到重要作用。根据国内外文献报道，S100蛋白已经作为皮肤中的一种标记在多种皮肤病中表达，其中临床上应用较多的是恶性黑素瘤。而S100A8和S100A9作为其中重要的成员，在炎症性皮肤病、自身免疫性疾病、皮肤肿瘤、细菌性皮肤病中也有异常表达。

3 S100A8和S100A9与炎症性皮肤病

3.1 与银屑病：银屑病是免疫介导的多基因遗传性皮肤病，同时也是最常见的慢性炎症性皮肤病。以鳞屑性红斑或斑块为典型临床表现，具有角化不全，表皮增殖过度，真皮浅层毛细血管扩张和淋巴细胞浸润的特征［6］。多种环境因素如外伤、感染及药物等均可诱导易感者发病。Schonthaler等［7］应用免疫组化方法对健康人群和银屑病患者皮肤组织中的S100A8和S100A9进行测定，判断银屑病皮损和非皮损区以及非银屑病皮肤中S100A8和S100A9的细胞来源。发现银屑病患者血清中的S100A8和S100A9水平较健康人群有显著升高，S100A8和S100A9的mRNA和蛋白质主要分布于银屑病皮损表皮的基底层上部。有学者认为［8］，S100A8和S100A9的高表达与银屑病皮损的过度增殖和异常分化有着密切的联系。在炎症因子的刺激下，大量分泌的S100A8和S100A9进一步加速了角质形成细胞的增殖，各种促炎症细胞因子（IL-8和TNF-α）在角质形成细胞培养基中的数量也增加，这些因子加重了银屑病的皮损，同时角质形成细胞的过度增殖又进一步促进了S100A8和S100A9的分泌，故形成了正反馈调节。

3.2 与特应性皮炎：特应性皮炎是一种与遗传过敏素质有关的慢性炎症性皮肤病，临床上常表现为瘙痒，多形性皮损并有渗出倾向，常伴发哮喘，过敏性鼻炎。临床有研究显示，其发病机制主要与皮肤角质形成细胞的增殖，T淋巴细胞的浸润有关。而Bai等［8］用 RT-PCR、Western 印迹法研究在 HaCaT 细胞中IL-17、IL-4、IL-13以及地塞米松对于S100A8的调节。结果显示，IL-17以及地塞米松都可以促进S100A8表达上调，而IL-4和IL-13抑制其表达，这些表明促炎症因子以及抗炎症因子都可以增加S100A8的表达。Chung等［9］也在患有特应性皮炎犬的皮肤组织中发现S100A8表达明显高于正常皮肤。在特应性皮炎患者中，T淋巴细胞浸润后趋化了炎症因子的聚集，这些炎症因子损伤表皮的角质形成细胞，使其凋亡，而角质形成细胞启动修复机制，从而使患者表皮增厚和棘层肥厚。S100A8很有可能参与了特应性皮炎的发病，但其具体机制尚有待于继续研究。

3.3 与湿疹：湿疹是一种常见的由多种因素引起的表皮及真皮浅层的炎症性皮肤病，其特点为剧烈瘙痒，皮损多形性，对称分布，有渗出倾向，易反复发作。而慢性手部湿疹是其中较为常见的类型。Molin等［10］应用液相色谱质谱联用方法检测分析手部湿疹患者中的蛋白质，结果显示，手掌部位组织中的S100A8和S100A9显著增高，同样应用免疫组化方法验证了这一结果。湿疹患者的皮肤屏障功能受损，而S100A8和S100A9增高可能预示着参与了皮肤屏障功能的破坏，但是其具体机制有待进一步研究。

4 S100A8和S100A9与皮肤肿瘤

4.1 S100A8与蕈样肉芽肿（MF）：皮肤T细胞淋巴瘤属于结外非霍奇金淋巴瘤中的一种，是原发于皮肤的由T淋巴细胞克隆性增生造成的疾病［11］。MF是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤。刘洁等［12］应用免疫印迹法检测目的蛋白的差异表达，应用免疫组化法将目的蛋白在组织中表达定位，并对MF患者和健康对照进行SELDI质谱分析，发现S100A8在MF患者中的表达水平较高，在斑块期和肿瘤期的表达差异有统计学意义，似有随病情进展表达增加的趋势。这些研究提示，角质形成细胞胞质中的S100A8可作为监测MF患者临床分期的指标，S100A8很可能是评价肿瘤活动期的指标。

4.2 S100A8和S100A9与皮肤鳞状细胞癌（SCC）：SCC是皮肤表皮细胞的一种恶性肿瘤。Choi等［13］研究了皮肤癌前病变和SCC中S100A8和S100A9的表达，并使用重组腺病毒载体进一步研究这两种蛋白在体外和体内的功能。 结果显示，S100A8和S100A9在皮肤鳞状细胞癌中的免疫阳性表达率均高于皮肤的癌前病变。当将S100A8/S100A9利用重组腺病毒载体在SCC12细胞中表达时，细胞的生长速度和活力均升高。同样，国外研究显示，在小鼠皮内注射高表达S100A8/A9的SCC12细胞后，小鼠体内肿瘤细胞的数量显著增加，而体积也有明显增大。这些研究都表明 S100A8和S100A9可能成为未来评价或预防SCC的新指标。

5 S100A8和S100A9与自身免疫性疾病

5.1 S100A8和S100A9与系统性硬皮病：系统性硬皮病是一个广义的结缔组织疾病，其发病机制的核心是各种病理途径激活了成纤维细胞，从而合成过多胶原，导致皮肤和内脏器官的纤维化［14］。系统性硬皮病有弥漫性硬皮病和局限性硬皮病两种临床亚群，有学者应用酶联免疫吸附试验测定弥漫性硬皮病患者和局限性硬皮病患者血浆中S100A8和S100A9的表达，并用RT-PCR方法从mRNA水平上对外周血中的S100A8和S100A9进行了检测。采用免疫组化分析后，弥漫性硬皮病患者中S100A8和S100A9的血浆浓度显著高于正常对照组和局限性硬皮病患者。这两种蛋白共同调节弥漫性硬皮病的发病，具有强效促炎症作用，它们可能与系统性硬皮病中的炎症异常有关［15］。虽然硬皮病患者发生纤维化的病因尚不明确，但是研究表明，炎症是人体组织发生纤维化必须的前提。长期或持续炎症可以活化转化生长因子和结缔组织生长因子等促纤维化细胞因子，而硬皮病患者皮肤组织中的炎症细胞和成纤维细胞分泌大量的S100A8和S100A9，表明S100A8和S100A9参与了硬皮病的发病，并且与疾病的活动性相关。

5.2 S100A8和S100A9与SLE：SLE是一种自身免疫系统疾病，由于机体自身产生抗体，免疫复合物沉积和补体活化，这些导致机体多器官受累。近年来的流行病学研究发现，SLE患者已成为心血管疾病的高危人群。Tydén等［16］应用ELISA方法检测到伴发心血管疾病的SLE患者血清中具有较高水平的S100A8和S100A9，由于这两种蛋白是促炎因子，很可能参与了SLE患者伴发心血管疾病的发病过程，但是具体的机制尚待进一步研究。而Soyfoo等［17］应用夹心酶联免疫分析的方法对SLE患者血清中的S100A8和S100A9进行检测，发现SLE患者血清中S100A8/A9的水平明显高于患有干燥综合征的患者和健康人群，这一结果提示S100A8和S100A9可能参与了SLE的发病。

5.3 S100A8和S100A9与皮肌炎：皮肌炎是一种主要累及皮肤和横纹肌的自身免疫性疾病，以亚急性和慢性发病为主，可伴有皮肤、肌肉的病变，严重时可累及内脏。目前关于皮肌炎的病因尚不明确，可能与体液免疫、细胞免疫、遗传、环境物理等因素有关。Seeliger等［18］应用免疫组化方法检测部分皮肌炎患者肌肉组织中S100A8和S100A9的表达，发现能够分泌S100A8和S100A9的单核巨噬细胞增多，这两种蛋白可以导致肌纤维的降解。

6 S100A8和S100A9与麻风病

麻风病是由麻风杆菌引起的一种慢性传染病，主要累及皮肤和外周神经。近年来，随着对麻风病的深入研究，逐步认识到单核-巨噬细胞在麻风病的发病机制中起关键性作用。S100A8和S100A9均在单核巨噬细胞中有所表达，当巨噬细胞处于活化状态时，S100A8和S100A9的表达水平也有改变。Sunderk觟tter等［19］应用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测41例未经治疗的麻风病（麻风反应1型2型）患者血清中S100A8和S100A9的表达情况。结果显示，在结核样型麻风患者的CD68阳性巨噬细胞中S100A8和S100A9的表达降低，而界线类偏结核样型麻风患者的S100A8和S100A9表达显著增高。单核-巨噬细胞是麻风分枝杆菌的主要宿主细胞，而S100A8和S100A9主要在单核-巨噬细胞中表达，由于它们在不同类型麻风病中的表达情况有所不同，故S100A8和S100A9很可能对不同类型麻风病的诊断有益。

7 结语

S100A8和S100A9既发挥了促炎和抗炎的作用，同时还可以诱导肿瘤细胞的凋亡。研究表明，S100A8和S100A9在诸多皮肤疾病中的表达均明显增高且功能多样化，目前国内外对于S100A8和S100A9的研究还很有限，相信随着研究的深入，S100A8和S100A9在皮肤病中的作用机制也将越来越明确。

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S100A8 and S100A9 in dermatoses

Zhao Qian,Xu Lei,Bai Bingxue.
Department of Dermatology,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China

Bai Bingxue,Email:bxueb@yahoo.com

S100A8 and S100A9 are important members of the S100 protein family.It was previously deemed that S100A8 and S100A9 participated in inflammatory reactions,were associated with innate immunity,and played key roles in regulating tumor cell generation,infiltration and transformation.However,recent studies have suggested that when the human body is under some special conditions,such as wound healing and ultraviolet irradiation,epithelial cells are induced to secrete both S100A8 and S100A9 proteins,which are also up-regulated in some dermatoses.With further insight into the relationship between S100A8,S100A9 and dermatoses,new strategies will be developed for the diagnosis and treatment of these entities.

Skin diseases;S100 proteins;Calgranulin A;Calgranulin B;Wound healing

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.018

150086哈尔滨医科大学第二附属医院皮肤科

柏冰雪，Email：bxueb@yahoo.com

2014-10-11）