肝移植术后患者急性肾损伤危险因素及严重程度分析

张达利，毕京峰，高银杰，贺 希，冯丹妮，周 霞，周双男，刘振文，刘鸿凌

自1967年实施第1例人体肝脏移植（liver transplantation, LT）以来，LT成为治疗终末期肝病患者的有效治疗手段。移植术前、术中及术后的各种因素可能引起多种并发症，导致患者LT后早期病死率的增加。急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是备受大家关注的疾病之一，LT后并发AKI不仅延长住院时间、增加费用，还可能引起患者感染、营养不良、贫血、电解质紊乱等情况[1]。另外，患者LT后进展为慢性肾脏疾病（chronic kidney disease, CKD）几率也明显升高。LT后第1年，终末期肾脏病（end stage renal disease,ESRD）即CKD 5期的发病率为5%～8%；5年和10年分别为18%和25%[2-4]。AKI对于LT后患者的30 d病死率有明显影响[5]。目前国际上AKI的发病率为17%～95%，主要与其诊断标准及术前是否排除肾损伤相关[6-8]。根据我国实际情况，我们参照全球肾脏疾病预后组织（kidney disease improving global outcomes, KDIGO）2012年 AKI指南制定的标准[7-9]，对我中心LT后AKI患者临床资料进行分析。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2005年1月—2015年8月于中国人民解放军总医院第五医学中心行LT患者作为研究对象，排除资料不全、随访不完整、移植前肾功能损伤患者，共入组469例。纳入标准：①终末期肝硬化、肝癌行LT患者；②年龄＞18岁患者；③LT前血清肌酐（serum creatinine,Scr）水平＜133 μmol/L患者。排除标准：①LT前Scr水平＞133 μmol/L患者；②合并其他器官移植患者。

1.2 AKI诊断及分级标准

1.2.1 AKI诊断标准[8-9]根据KDIGO指南，符合以下任意一条，即可诊断AKI：①48 h内Scr升高值≥26.5 μmol/L；②7 d内Scr上升至≥1.5倍基线值；③连续6 h尿量＜0.5 ml/（kg·h）。

1.2.2 AKI分级标准[8-9]1级：1.5～1.9倍基线值，或升高值≥26.5 μmol/L；连续6～12 h尿量＜0.5 ml/（kg·h）。2级：2.0～2.9倍基线值；连续12 h尿量＜0.5 ml/（kg·h）。3级：≥3.0倍基线值，或升高值≥353.6 μmol/L；或开始行肾脏替代治疗；连续24 h以上尿量＜0.3 ml/（kg·h）；或者12 h无尿。

1.3 治疗方法 所有LT患者均接受他克莫司、吗替麦考酚酯、醋酸泼尼松龙三联抗排异治疗。LT后出现AKI的患者给予扩容补液治疗，减少肾脏损伤药物，必要时予以肾脏替代治疗。

1.4 观察指标 受体患者年龄、性别、身体质量指数（body mass index, BMI）。术前指标包括：高血压病、糖尿病、病毒性肝炎、腹水、自发性腹膜炎、肝性脑病、Scr水平、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease, MELD）评分，Child评分；术中指标包括：阻断下腔静脉时间、冷缺血时间、手术时间、呼吸机支持时间；术后指标：ICU滞留时间、乳酸峰值、AST峰值、ALT峰值、LDH峰值等。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验或非参数检验，计数资料组间比较采用 χ2检验，风险因素分析采用Logistic回归分析，变量筛选应用逐步回归法，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 2005年1月—2015年8月期间，我中心行LT患者517例，排除术前肾功能损伤患者48例，共入组469例。LT后发生AKI患者274例（AKI组），其中男性246例，女性28例，平均年龄（48.98±9.05）岁；未发生AKI患者195例（非AKI组），其中男性144例，女性51例，平均年龄（48.94±10.60）岁。2组患者间年龄差异无统计学意义（t=-0.131，P=0.898）。

2.2 2组患者间一般临床资料分析 数据分析结果显示：患者年龄、术前MELD评分、Child评分、腹水、自发性腹膜炎、高血压病、糖尿病在2组患者间没有明显差异（P均＞0.05）；性别、是否合并病毒性肝炎、是否存在肝性脑病、Scr水平，术中下腔静脉阻断时间、冷缺血时间、手术时间以及术后乳酸峰值、AST峰值、ALT峰值、LDH峰值之间差异均有统计学意义（P均＜0.05）。详见表1。

2.3 LT后发生AKI危险因素 以是否发生AKI为因变量，以一般临床指标为自变量，经过单因素Logistic分析筛查相关自变量，取P＜0.1的自变量进行多因素Logistic逐步回归法统计分析。分析结果提示受体BMI、术前的Scr水平、是否合并肝性脑病，术中的手术时间、器官冷缺血时间、下腔静脉阻断时间、术后的AST峰值、ALT峰值、LDH峰值、乳酸峰值、呼吸机支持时间、ICU滞留时间均和AKI的发生相关；受体BMI、术前Scr水平、术中下腔静脉阻断时间、手术时间、术后乳酸峰值、术后AST峰值是发生AKI的独立危险因素。详见表2。

2.4 影响LT后AKI严重程度的独立危险因素 按照KDIGO标准，本研究中，1级AKI患者为141例，2级89例，3级44例。采用Logistic逐步回归法统计分析影响AKI的严重程度因素。经过单因素Logistic分析筛查相关自变量，取P＜0.1的自变量进行多因素Logistic逐步回归法统计分析，结果提示术前Scr 90 μmol/L以上、冷缺血600 min以上、手术8 h以上、呼吸机支持12 h以上、AST峰值3000 U/L以上均是影响LT后AKI严重程度的独立危险因素。详见表3。术前Scr：1=90 μmol/L以下，2=91～133 μmol/L；冷缺血时间：1=480 min以下，2=480～600 min，3=600 min以上；总手术时间：1=8 h及以下，2=8.1～10 h，3=10 h以上；呼吸机支持时间：1=12 h以下，2=12～24 h，3=24 h以上；术后峰值AST：1=1500 U/L及以下，2=1500～2999 U/L，3=3000 U/L及以上。

2.5 LT后患者肾功能及生存情况 LT后患者AKI的发病率为58.4%（274/469），4周时79.6%（218/274）AKI患者Scr水平恢复正常，20.4%（56/274）水平仍然较高，肾功能未能恢复正常。非AKI组仅有2例（1.02%）患者Scr升高。另外，早期AKI患者病死率为3.6%，明显高于非AKI组（0.5%）。

3 讨 论

LT是终末期肝病的有效治疗手段，AKI是其常见并发症之一，严重影响患者的短期及长期生存率。AKI发生包括术前、术中、术后三方面因素。术前因素有MELD评分，以及患者有无合并糖尿病、肾脏基础疾病等。术中因素包括：冷、热缺血时间，下腔静脉阻断时间，手术时间与方式等。术后因素包括乳酸、ICU滞留时间、AST峰值、免疫抑制剂应用等[10]。

表1 2组患者间一般临床资料（±s）Table 1 Clinical general data of patients between 2 groups(±s)

表1 2组患者间一般临床资料（±s）Table 1 Clinical general data of patients between 2 groups(±s)

注：*.χ2 值

AKI组 非 AKI组 t/χ2值 P 值年龄 (岁 ) 48.98±9.05 48.94±10.60 -0.131 0.898性别[例(%)] 18.203* 0.000女性 28(10.22%) 51(26.15%)男性 246(89.78%) 144(73.85%)BMI(kg/m2) 24.89±9.39 23.27±4.55 -3.412 0.001术前因素高血压[例(%)] 23(8.39) 12(6.15) 0.634* 0.428糖尿病[例(%)] 35(12.77) 25(12.82) 0.032* 0.863病毒性肝炎[例(%)] 237(86.50) 151(77.44) 8.572* 0.003腹水[例(%)] 206(75.18) 152(77.94) 0.491* 0.485自发性腹膜炎[例(%)] 36(13.14) 16(8.21) 1.983* 0.160肝性脑病[例(%)] 55(20.07) 22(11.28) 4.801* 0.028 Scr(μmol/L) 91.00±52.80 76.23±20.50 -5.243 0.000 MELD 评分 (分 ) 17.83±9.29 15.57±7.65 -2.502 0.130 Child 评分 (分 ) 9.40±2.38 9.35±2.27 -0.201 0.846术中因素下腔静脉阻断时间(min) 57.36±12.57 54.39±12.15 -2.603 0.009冷缺血时间 (min) 380.90±276.80 334.80±272.90 -2.651 0.008手术时间 (h) 9.59±1.87 9.03±1.73 -3.993 0.000术后因素ICU 滞留时间 (h) 118.80±100.30 96.60±62.30 -2.091 0.034 Scr峰值 (mmol/L) 8.05±4.22 6.42±6.48 -5.084 0.000 AST 峰值 (U/L) 1892.50±1660.80 1219.70±892.40 -5.313 0.000 ALT 峰值 (U/L) 1031.40±1054.70 742.90±391.30 -3.852 0.000 LDH 峰值 (U/L) 1604.60±1557.60 1280.60±1327.20 -2.603 0.009呼吸机支持时间(h) 24.79±45.98 15.55±13.53 -3.722 0.000因素

表2 Logistic逐步回归法分析LT后患者发生AKI的独立危险因素Table 2 Logistic regression analysis on the risk factors for AKI incidence in post-LT patients

表3 Logistic逐步回归法分析LT后患者AKI严重程度的独立危险因素Table 3 Logistic regression analysis on the independent risk factors of AKI severity in post-LT patients

本研究数据显示LT后患者AKI发病率高达58.4%，积极治疗后大部分患者肾功能恢复正常，AKI组与非AKI组恢复情况有一定差别。我们通过单因素分析筛查相关危险因素，将筛查后的自变量纳入Logistic逐步回归模型进行多因素统计分析，结果提示BMI、术前Scr水平、下腔静脉阻断时间、术后乳酸和AST峰值、冷缺血时间、手术时间均是发生AKI的危险因素。文献报道，阻断下腔静脉时间与AKI的发生呈正相关，所以，背驼式较经典式LT患者AKI的发病率低，对于高危人群，可采用背驼式[11]。心死亡供体由于缺血缺氧时间较长，与脑死亡供体相比，肝移植后AKI 发病率明显升高[12]，随着器官捐献事业的发展及对脑死亡的认可，脑死亡供体会越来越多，LT后患者AKI的发生率可能有所下降。术前Scr水平是影响LT术后发生AKI的独立危险因素，术前存在肾功能损伤或合并肾脏基础疾病患者发生Scr水平升高的风险大大增加[11]。术前合并糖尿病是患者LT后发生AKI的危险因素[13]，但是本文中术前糖尿病患者数据相对较少，组间统计分析提示差异无统计学意义，考虑与样本量较少相关。

AKI的发生与术中、术后缺血再灌注损伤密切相关，而乳酸水平是缺血再灌注损伤的重要指标之一。文献显示，患者LT后即刻乳酸水平和乳酸清除率与术后AKI发病率相关，其机理可能与患者的血流动力学变化、内环境紊乱有关。乳酸峰值的高水平可能预示AKI发生[14]。另一个与缺血再灌注损伤相关的指标是AST峰值，对于已发生AKI患者，AST峰值是影响AKI严重程度的危险因素。因此对于怎样更好地改善缺血再灌注损伤是改善患者LT后AKI的有效措施[9，15-16]。

总之，LT后并发AKI的因素很多，对于术前高Scr水平患者，应减少术中低血压、手术和冷缺血时间，采用背驼式LT，使用脑死亡供体，同时还须要密切监测AST峰值，及时根据肾功能调整免疫抑制剂用量，避免肾毒性药物的应用，必要时予以肾脏替代治疗等措施，可在一定程度上改善AKI患者结局。