接受高效抗反转录病毒治疗HIV感染者的巨细胞病毒性视网膜炎

穆薇薇，孙　鑫，张福杰

·专题综述·

接受高效抗反转录病毒治疗HIV感染者的巨细胞病毒性视网膜炎

穆薇薇，孙鑫，张福杰

高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）出现以前，巨细胞病毒性视网膜炎的诊断属于AIDS终末期事件，通常发生在CD4+T淋巴细胞＜50/μl的HIV感染者中，诊断后的中位存活时间为6周～6个月。HAART的出现显著降低了巨细胞病毒性视网膜炎的发病率及AIDS患者病死率。但在发展中国家，由于缺乏常规筛查，巨细胞病毒性视网膜炎的发病率通常被低估，且普遍缺乏相关数据及管理策略。本文对近10年国内外免疫缺陷患者巨细胞病毒性视网膜炎的研究及发表数据进行回顾，提出应尽早开始HAART，并加强对严重免疫缺陷患者巨细胞病毒性视网膜炎进行筛查和早期诊断治疗的公共卫生策略。

获得性免疫缺陷综合征；抗逆转录病毒治疗，高效；巨细胞病毒视网膜炎

巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）属于疱疹病毒家族一员，是一种双链DNA疱疹病毒，可经宫内先天性感染，也可通过围产期母乳、唾液、输血或器官移植感染［1］。视网膜炎是CMV所致感染最常见的表现。

高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）使HIV感染者的机会性感染及其他相关感染率显著降低［2］。在HAART前时代，CMV视网膜炎是AIDS患者最常见的眼部感染，可导致免疫缺陷宿主的坏死性视网膜炎，通常发生于CD4+T淋巴细胞＜50/μl者［3］，是终末期AIDS患者失明的常见原因。90%以上HIV相关的失明均由该病毒引起［4］。除了引起视网膜炎，CMV还可以造成眼外感染，包括中枢神经系统、胃肠道、肺部及其他器官系统感染，而导致AIDS相关死亡。自从HAART出现后，CMV视网膜炎发病率下降了55%～99%，疾病进展速度降低50%，患者诊断后存活时间由中位0.65年增加至1年以上［3］。总体上，接受HAART的CMV视网膜炎患者的病死率降低了96%［3］。

在HIV儿童感染者中，CMV感染的风险及病死率更高。大部分婴幼儿HIV感染者在出生6周时已感染CMV，尤其在接受HAART前HIV阳性儿童更容易同时感染EB病毒，导致婴幼儿病死率上升［1］。

我国免费抗病毒治疗自2002年试点开始，至今已覆盖全国并取得巨大进展，随着治疗覆盖率的提高和更早开始抗病毒治疗标准的采用，患者治疗后病死率已显著降低［5-10］。然而研究报道亚洲是CMV视网膜炎的高发地区，发病率为14.0%（11.8%～16.2%），显著高于非洲国家2.2%（1.3%～3.1%）［11］。但在发展中国家，CMV视网膜炎很少被重视。由于缺乏常规筛查，发病率通常被低估，且普遍缺乏相关数据及管理该疾病的策略［4］。虽然CMV视网膜炎可导致失明且加大病死率，但目前国内相关研究报道非常少。

1　CMV视网膜炎在HIV感染者中的发病率

在HAART前时代，CMV视网膜炎在成人患者中的发病率为20%以上，终生累计发病风险为25%～40%，其中每年24%～40%的患者发生视网膜剥离［3］。非洲和东南亚一项在CD4+T淋巴细胞＜50/μl的325例成人HIV感染者的研究中，20%的患者患有CMV视网膜炎，其中37%因此致盲［4］。另有泰国、非洲和印度报道CMV视网膜炎在未接受HAART的HIV感染者中发病率分别为33%、21.4%和17%［4］。一项我国成人HIV感染者的横断面研究显示，24%的患者存在HIV相关眼部疾病，绝大部分为CD4+T淋巴细胞＜200/μl的患者，6.7%的HIV感染者被诊断为CMV视网膜炎［12］。

细菌性肺炎、带状疱疹、皮肤真菌感染和口腔念珠菌病是HIV儿童感染者最常见的机会性感染（发病率0.93～2.15/百人年）。而CMV视网膜炎、肺孢子菌肺炎、肺间质性肺炎及结核病等的发病率均低于0.5/百人年［2］。虽然各种机会性感染发病率均显著低于HAART前时代，但HIV儿童感染者无论是否接受HAART，均显示了较成人HIV感染者更高的机会性感染发病率。津巴布韦一项在257例未接受HAART的HIV感染婴幼儿中检测CMV的研究显示，出生后6周，79%的HIV感染婴幼儿CMV血清学为阳性。至出生后6个月，CMV阳性婴儿病死率高于未感染婴儿的1.1倍（95%CI：0.6，2.2），HIV合并CMV感染的婴幼儿疾病进展更加迅速［8］。2014年巴西的一项169例HIV儿童感染者队列研究显示，CMV-IgG和IgM的检测率分别为70.4%和4.1%，远高于弓形虫（32.5%）等其他感染［13］。美国一项107例HIV儿童感染者的研究显示，CMV感染率为63%［14］。由于儿童较难配合进行眼底检查，目前我国尚无HIV儿童感染者CMV视网膜炎的相关研究报道。

2　CMV感染对免疫系统的影响

2.1免疫激活机体接受HAART后，免疫功能得到一定程度的恢复，包括CD4+T淋巴细胞计数及百分比的显著增加，CD8+T淋巴细胞百分比的降低。然而，即使HIV复制被成功抑制，一些重要的免疫学参数并不能恢复至正常水平。由于CMV是CD8+T淋巴细胞的潜在激活剂，因此HIV合并CMV感染者会较单纯HIV感染者的CD8+T淋巴细胞更高，CD4+T淋巴细胞更低，且对HIV婴幼儿感染者的影响更为明显［14］。

2.2免疫激活导致老化加速及机会性感染风险增加由于合并CMV感染严重影响免疫T淋巴细胞的分化以及免疫系统对HAART的反应，可能加速免疫系统老化，增加机会性感染发生风险［14］。对于合并CMV感染的HIV阳性儿童，由于其自身免疫系统发育未完善，更须调整治疗策略，尤其是正在进入青春期及成人期的儿童。

3　CMV视网膜炎的临床表现及诊断

CMV视网膜炎可无症状，不会引起眼部疼痛或红肿，典型症状包括飞蚊症、盲点、闪光感及视物模糊［4］，虽然这些症状常见，但经常被忽视。仅凭借临床经验对有症状患者进行眼底检查是不够的，有必要对高危患者进行系统的眼底筛查，无论其是否存在症状［4］。

CMV视网膜炎是累及视网膜全层的感染，起源于外周血管，沿视网膜血管离心进展，呈不透明颗粒状。常伴出血，出血量个体差异大，也可不伴出血。病灶处视网膜呈浓厚的黄白色，边缘不规则，以可见白色卫星灶为显著特点［4］。如果不进行治疗，CMV视网膜炎以每天24 μm的速度进展，可导致全层视网膜坏死，3～6个月内视网膜剥离而致盲［3-4］。CMV视网膜炎发生的面积越大，视网膜剥离和免疫重建性葡萄膜炎（immune recovery uveitis，IRU）的发生风险越高。

CMV视网膜炎导致的失明是永久性的，在视网膜没有被完全破坏之前即可发生。视力丧失通常由3种原因造成：①由视网膜黄斑或视神经的直接损伤引起；②由视网膜脱落或剥离造成，可发生在急性感染期或之后，甚至在视网膜炎治疗很多年以后也可能发生；③20%的患者有可能在接受HAART后发生IRU［4］。无论以上哪种机制，早期诊断和治疗对于保护视力都是非常重要的。

CMV感染可通过血清学、尿液检测、咽拭子培养、PCR或抗原检测诊断。但CMV视网膜炎诊断的“金标准”是由技术熟练的医生在散瞳的基础上使用间接检眼镜检查眼底视网膜，因此其诊断可以不依赖于实验室检查。视网膜检查非常敏感且特异，临床医生在接受1个月的针对性培训后均可操作间接检眼镜进行眼底检查［15］。在熟练的医生与患者配合下，该检查可在2 min内完成［4］。由接受过视网膜检查培训的AIDS专科医生操作的筛查阳性率与眼科医生并无区别［11］。散瞳非常重要，因为CMV视网膜炎可发生在视网膜的任一部位，不散瞳检查会因只能看到视网膜的一部分而导致漏诊。视力表只能检查中心凹处视功能，仅代表1%的视网膜面积，对CMV视网膜炎的诊断没有意义。

4　CMV视网膜炎的筛查和治疗

CMV视网膜炎在免疫缺陷患者中常见，是严重的可导致失明的疾病，早期诊治对预后改善明显。有效的病例管理策略应包括对低CD4+T淋巴细胞患者的早期筛查和治疗［4］，可显著提高患者生存率，降低致盲风险，提高生活质量。研究表明CMV血症患者无论是否接受HAART，均与病死率上升有关。给予抗CMV治疗，可以降低免疫抑制患者的病死率［16］。

全身治疗可选择缬更昔洛韦（valganciclovir），其为更昔洛韦（ganciclovir）的前体，由于口服给药生物利用度良好，已很大程度替代了静脉使用更昔洛韦［17］。玻璃体内注射更昔洛韦可挽救部分视力，但容易引起眼内炎等并发症［18］。一种持续缓释的玻璃体内更昔洛韦植入可在5～8个月缓慢释放1～5 μg/h的剂量，获得玻璃体内高于静脉治疗4倍的药物浓度［3］。

膦甲酸（foscarnet）是焦磷酸盐类似DNA聚合酶抑制剂，有效性与更昔洛韦相似。在耐药CMV感染病例中与更昔洛韦联合使用较任一单药使用能够延缓视网膜炎进展时间，并有效提高生存率［3］。由于其通过肾脏代谢，可逆性肾毒性常见。

西多福韦（gidofovir）也可抑制DNA聚合酶，对CMV、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒及EB病毒等也有较强抑制活性［19］，对系统性和局限性CMV视网膜炎均有效［3］。低眼压和虹膜炎是最常见的不良反应，可能发生不可逆性肾毒性。

福米韦森（formiversen）玻璃体内注射治疗对于新发CMV视网膜炎有效且可延缓进展［3］。但可发生葡萄膜炎和视网膜色素上皮退化等不良反应，是四线药物选择。

由于一级预防没有显著疗效，对CD4+T淋巴细胞计数＜200/μl的患者最重要的预防方法是每3个月进行检眼镜检查。一旦诊断CMV视网膜炎应立即开始2～3周的强化治疗，并密切检查眼底（开始每周1次）。急性期治疗之后继续维持治疗，最好口服缬更昔洛韦，但其价格昂贵且有骨髓抑制的不良反应，因此推荐在患者免疫重建后尽早停止二级预防［17］。

未进行HAART的患者应尽快开始，因为HAART可显著降低CMV性视网膜炎及其他HIV相关视网膜病的发病率和病死率，免疫功能恢复患者可以安全地停止抗CMV的维持治疗。初次接受HAART的患者，应在维持治疗6个月，免疫得到重建，即间隔3个月连续2次检测CD4+T淋巴细胞升高＞100/μl后尽早停止用药。大部分CMV视网膜炎患者都接受过HAART，这部分患者容易出现治疗失败，通常须延长抗CMV治疗时间，在免疫重建充分后可考虑停止治疗。但即使在免疫重建患者中，持续规律的随访也是必要的，因为仍有可能由于囊样黄斑水肿或继发于IRU的白内障而发生视力缺损或复发，须密切观察复发迹象［3］。

5　小　结

在没有HAART的年代，CMV视网膜炎的诊断属于终末期事件，诊断后的中位存活时间为6周～6个月［20］。经过系统的更昔洛韦治疗，中位生存时间可延长至1年以上［3］。但治疗后全层坏死的视网膜不能恢复，并伴随视网膜色素上皮细胞增生，导致不可逆性视力损伤。HAART出现后显著改变了CMV视网膜炎的发病率、疾病进展及疾病管理。HAART使CMV视网膜炎发病率平均降低了80%，诊断后存活率增加至1年以上［3］。

虽然CMV视网膜炎在免疫缺陷患者中发病率高，对生活质量造成严重影响，然而在大部分发展中国家，该疾病仍被忽视，大部分病例未得到诊断。通常情况下临床很少提供常规的眼底检查，仅在出现视力受损或发展为不可逆视力损害时才诊断发现［4］。HIV感染者这一免疫缺陷人群即使没有症状，也须要进行常规眼部检查，尤其是高风险患者（CD4+T淋巴细胞＜100/μl者）［12］。IRU是HAART相关的炎症反应，可导致视力缺损，在免疫恢复患者中发病率约63%［3］。因此早期诊断和治疗对于降低长期视力缺损风险非常重要。

综上所述：①应加强HIV感染者的早发现和早治疗力度，诊断HIV阳性的患者应尽早开始HAART。HAART可恢复CMV特异性免疫反应，有助于控制CMV血症［17］，并进一步降低AIDS患者病死率。②加强国家AIDS项目对于CMV视网膜炎诊断治疗的疾病管理和医生培训，以降低致盲风险，降低CMV导致的其他感染的发病率和病死率。包括为低CD4+T淋巴细胞的HIV感染者提供定期眼底筛查以尽早诊断CMV视网膜炎。对晚发现的HIV阳性患者，CD4+T淋巴细胞计数通常较低，病毒载量较高，是CMV视网膜炎的高危因素。对于严重免疫缺陷患者，应将间接检眼镜检查眼底作为常规随访体检的一部分。CMV视网膜炎的早期诊断和治疗可降低发生视网膜剥离的风险，尽可能保存患者视力。培训AIDS专科医生对CMV视网膜炎的筛查和诊断技术，以便使更多高危患者得到有效筛查。③治疗方面，口服缬更昔洛韦对于眼部和系统性CMV感染均有效且便于服用，但该药目前价格昂贵，应提高其可及性和可负担性。④未来可通过队列研究观察HIV感染者的病死率是否可以通过对CMV视网膜炎的有效筛查和治疗而得到进一步降低。

［1］Gumbo H，Chasekwa B，Church JA，et al.Congenital and postnatal CMV and EBV acquisition in HIV-infected Zimbabwean infants ［J］.PloS One，2014，9（12）:e114870.

［2］Gona P，Van Dyke RB，Williams PL，et al.Incidence of opportunistic and other infections in HIV-infected children in the HAART era［J］.JAMA，2006，296（3）:292-300.

［3］Goldberg DE，Smithen LM，Angelilli A，et al.HIV-associated retinopathy in the HAART era［J］.Retina，2005，25（5）:633-649.

［4］Heiden D，Ford N，Wilson D，et al.Cytomegalovirus retinitis:the neglected disease of the AIDS pandemic［J］.PLoS Med，2007，4 （12）:e334.

［5］Zhang F，Dou Z，Ma Y，et al.Effect of earlier initiation of antiretroviral treatment and increased treatment coverage on HIV-related mortality in China:a national observational cohort study［J］. Lancet Infect Dis，2011，11（7）:516-524.

［6］Zhu H，Napravnik S，Eron JJ，et al.Decreasing excess mortality of HIV-infected patients initiating antiretroviral therapy:comparison with mortality in general population in China，2003-2009［J］.J Acquir Immune Defic Syndr，2013，63（5）:e150-e157.

［7］Zhang F，Dou Z，Yu L，et al.The effect of highly active antiretroviral therapy on mortality among HIV-infected former plasma donors in China［J］.Clin Infect Dis，2008，47（6）:825-833.

［8］Zhao Y，Li C，Sun X，et al.Mortality and treatment outcomes of China's National Pediatric antiretroviral therapy program［J］.Clin Infect Dis，2013，56（5）:735-744.

［9］ Zhao Y，Sun X，He Y，et al.Progress of the National Pediatric Free Antiretroviral Therapy program in China［J］.AIDS Care，2010，22（10）:1182-1188.

［10］Ma Y，Zhang F，Zhao Y，et al.Cohort profile:the Chinese national free antiretroviral treatment cohort［J］.Int J Epidemiol，2010，39 （4）:973-979.

［11］Ford N，Shubber Z，Saranchuk P，et al.Burden of HIV-related cytomegalovirus retinitis in resource-limited settings:a systematic review［J］.Clin Infect Dis，2013，57（9）:1351-1361.

［12］Luo J，Jing D，Kozak I，et al.Prevalence of ocular manifestations of HIV/AIDS in the highly active antiretroviral therapy（HAART）era: a different spectrum in Central South China［J］.Ophthalmic Epidemiol，2013，20（3）:170-175.

［13］Soares SFdS，Donatti TL，Souto FJD.Serological markers of viral，syphilitic and toxoplasmic infection in children and teenagers with nephrotic syndrome:case series from Mato Grosso State，Brazil［J］. Rev Inst Med Trop Sao Paulo，2014，56（6）:499-504.

［14］Kapetanovic S，Aaron L，Montepiedra G，et al.Effect of cytomegalovirus co-infection on normalization of selected T-cell subsets in children with perinatally acquired HIV infection treated with combination antiretroviral therapy［J］.PloS One，2015，10（3）: e0120474.

［15］Heiden D，Tun N，Maningding E，et al.Training clinicians treating HIV to diagnose cytomegalovirus retinitis［J］.Bull World Health Organ，2014，92（12）:903-908.

［16］美国疾病预防控制中心.HIV感染者机会性感染防治指南（2009）［M］.张福杰，卢洪洲，译.北京:北京大学医学出版社，2011:12.

［17］Chrisfian Hoffmann.艾滋病诊疗学（2007版）［M］.张福杰，尚红，吴昊，译.北京:人民卫生出版社，2009.

［18］Surachatkumtonekul T，Chokephaibulkit K，Vanprapar N，et al. Treatment of cytomegalovirus（CMV）retinitis with intravitreous ganciclovir in HIV-infected children［J］.J Med Assoc Thai，2008，91 （3）:331-337.

［19］杜磊，邢怡桥，陈长征.获得性免疫缺陷综合征患者巨细胞病毒性视网膜炎的治疗进展［J］.中华眼底病杂志，2005，21（6）: 413-415.

［20］Palestine AG，Rodrigues MM，Macher AM，et al.Ophthalmic involvement in acquired immunodeficiency syndrome［J］.Ophthalmology，1984，91（9）:1092-1099.

（2015-09-22收稿2015-10-29修回）

（责任编委王永怡本文编辑陈玉琪）

Cytomegalovirus retinitis in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy

MU Wei-wei，SUN Xin，ZHANG Fu-jie*Division of Treatment and Care，National Center for AIDS/STD Control and Prevention，Chinese Center for Disease Control and Prevention，Beijing 102206，China *Corresponding author，E-mail:treatment@chinaaids.cn

Before highly active antiretroviral therapy（HAART）era，the diagnosis of cytomegalovirus（CMV）retinitis is defined as a terminal stage event in AIDS patients.CMV retinitis usually occurs in HIV-infected patients with CD4+T cells less than 50/μl. The median survival time is from 6 weeks to 6 months after being diagnosed with CMV retinitis.After HAART，the incidence of CMV retinitis and the mortality of AIDS patients decrease significantly.But in many developing countries，the incidence of CMV retinitis is underestimated due to lack of routine screening，and there is a lack of related data and disease management strategies as well.The authors review the related researches published in recent ten years in this field，highlight the importance of early initiation of HAART，and raise the public health concern of strengthening screening，and early diagnosis and treatment of CMV retinitis in HIV-infected patients with severe immunodeficiency.

acquired immunodeficiency syndrome；antiretroviral therapy，highly active；cytomegalovirus retinitis

张福杰，E-mail:treatment@chinaaids.cn

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.011

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10001004）

102206北京，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心治疗室（穆薇薇、孙鑫、张福杰）；100015，首都医科大学附属北京地坛医院感染科（张福杰）