第66届美国肝病研究学会年会报道

辛绍杰，万志红，孟繁平，荣光华，徐若男

·会议报道·

第66届美国肝病研究学会年会报道

辛绍杰，万志红，孟繁平，荣光华，徐若男

肝病；病人；临床方案；专题会议

2015年11月13—17日，第66届美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）年会在美国加利福尼亚州旧金山Moscone会议中心召开，10 000余名来自世界各地的肝病领域专家学者参加了会议。AASLD年会是肝病领域的重要会议，本次年会报道了近1年来肝病基础研究与临床治疗新进展。大会包括100多项专题报告、38个分题共200多项大会分组报告和超过2000项壁报。限于篇幅，本文仅对病毒性肝炎、肝硬化及肝癌等肝病的研究新进展进行简要介绍。

1　慢性病毒性肝炎临床治疗新进展

1.1慢性乙型肝炎临床治疗的新靶点研究本次会议主席特邀报告由诺贝尔医学奖获得者马萨诸塞大学医学院Mello教授执行。Mello教授回顾了近年来应用RNA干扰技术调控基因表达从而治疗相关疾病的研究进展。随后由法国Zoulim和美国国立卫生研究院Jake Liang 2位教授主持的乙型肝炎临床治疗新靶点研究报告正好契合了RNA干扰的主题，标志着RNA干扰药物离临床应用越来越近。

Wooddell等报道了一种靶向HBV cccDNA来源转录子的新型RNA干扰药物ARC-5201。研究显示，9只HBV感染的黑猩猩联合使用核苷类似物和ARC-5201能够显著降低肝脏HBV DNA及ccc-DNA水平，同时ARC-5201能够显著降低HBV RNA和HBV S抗原水平。

Lam等报道了一种新型抗HBV新药物——HBV核心蛋白抑制剂NVR 3-778。该药物可以抑制HepG2.2.15细胞内HBV DNA复制，完全阻断HBV DNA产生；同时NVR 3-778可有效引起HBV C抗原的错误装配，由此阻止HBV RNA包含颗粒的分泌，抑制pgRNA衣壳化，从而降低感染细胞HBV DNA的复制水平和Dane颗粒的分泌。更重要的发现是NVR 3-778对核苷类似物耐药的HBV变异株均有活性，同时可抑制A～H基因型所有代表性HBV病毒株的复制。

2　肝癌相关研究及进展

在肝脏肿瘤方面，最引人注目的进展莫过于印度Rangegowda小组和日本Haruna小组，他们分别报道了在进展期肝癌患者服用索拉非尼的同时，给予静脉或者口服维生素K1/K2可以明显提高索拉非尼的治疗效果。Rangegowda小组报道了一项纳入60例患者的前瞻性随机对照研究，所有患者均接受每天2次400 mg的标准索拉非尼治疗，同时试验组从入组第1天开始到第6天分别静脉给予50、100、150、200、250、300 mg维生素K1，第7天开始口服20 mg维生素K1至治疗结束，对照组给予安慰剂直至治疗结束。结果显示试验组较对照组在平均生存时间（8.7个月vs 5.7个月）、疾病控制率（48.4%vs 17.2%）、AFP下降率（65%vs 30%）等指标方面均有显著改善，提示进展期肝癌患者服用索拉非尼加用维生素K1可以大幅度提高临床疗效。Haruna小组则以回顾性研究的形式分析了55例服用索拉非尼的进展期肝癌患者，其中有20例在治疗期间每日口服45 mg维生素K2，结果显示，与对照组相比，服用维生素K2可以大幅度提高索拉非尼治疗的主要临床疗效评估指标（疾病控制率78.9%vs 22.9%，平均中位疾病进展时间8.0个月vs2.5个月，总生存时间23.0个月vs10.0个月）。

此外，新近研究对肝脏肿瘤传统的治疗手段提出了挑战和质疑。例如射频消融一直被认为是早期原发性肝癌的根治性治疗手段，但是来自美国哈佛医学院的Detlef Schuppan教授的研究则证实不完全的射频消融可诱导和加速肝癌细胞侵袭性生长，因为经受亚致死热量处理的肝癌细胞具有内皮-间质转化倾向。在胃肠道肿瘤的预警方面，研究证实外周循环肿瘤细胞内肿瘤相关基因如KRT19、MUC1、EPCAM、CEACAM5等的表达是疾病预后的直接影响因素，而治疗对基因水平的影响则与疾病预后无关。

3　肝硬化相关疾病

美国耶鲁大学医学院Garcia-Tsao教授由于在肝硬化和门静脉高压方面贡献突出，荣获杰出临床教育/导师奖，并在大会上做了“Changing the course of cirrhosis”的专题报告，提出了肝硬化分期及“further decompention”的新概念。与肝硬化方面相关的大会内容主要包括肝硬化相关新药研发成果、治疗新方向的探索以及众多的大型多中心关于肝硬化及其并发症诊治的临床试验与研究。具体分为以下几部分：肝性脑病及其他肝硬化并发症（共54项）；肝硬化和门脉高压试验研究（共17项）；肝硬化并发症治疗干预研究（共6项）；静脉曲张和破裂出血（共41项）。

3.1肝性脑病及其他肝硬化并发症Tripon等报道了血氨可以预测肝硬化合并肝性脑者的严重程度和预后。他们通过观察98例肝硬化失代偿期患者，发现发生肝性脑病的患者血氨水平高于非肝性脑病患者［108（95%CI 86～123）vs 57（95%CI 50～81）］。通过评估格拉斯哥昏迷指数，发现血氨水平与肝性脑病的严重程度显著相关。多因素回归分析提示：与神经系统状态恶化相关的独立因素包括入院时的终末期肝病模型评分和血氨水平。

Fallon等通过比较肝肾综合征与非肝肾综合征肝硬化患者之间的整体代谢组学情况，以期找到疾病相关模式及潜在的生物学标志物。他们发现，血浆代谢特征性标志物包括鞘氨醇、胆汁酸、亚铁血红素和脂肪酸代谢体。

3.2肝硬化和门脉高压的试验研究Schwab等报道了鸟甘酸环化酶刺激剂利奥西呱（riociguat，RIO）在大鼠肝硬化模型中可以减少肝纤维化和降低门脉压力。他们发现，在胆汁性肝硬化模型中，RIO治疗显著减少了肝纤维化，改善了门脉压力和高动力循环状态。而在中毒性肝硬化模型中，RIO可以阻止肝脾大的发展和减少内脏血流流入。因此，RIO可以作为改善不同病因肝硬化患者肝脏血流动力学的候选药物。

3.3肝硬化并发症治疗干预研究多伦多大学Wong教授报道了来自北美终末期肝脏疾病研究协会的一项涉及16个中心的前瞻性研究，明确了住院治疗的肝硬化失代偿期患者使用非选择性β受体阻滞剂（non selective beta blockers，NSBB）有急性肾损伤发生的风险，而且感染可能会加重急性肾损伤。提示对于这部分患者，使用NSBB时应密切观察病情。

3.4静脉曲张和破裂出血相对于食道静脉破裂出血，胃静脉曲张破裂出血研究比较少。来自美国加州大学圣迭戈分校的Orloff通过一项随机试验，首先比较了门腔静脉分流术与内镜下治疗对胃静脉曲张破裂出血的治疗作用，随后又将急诊经颈静脉肝内门腔静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）与急诊门腔静脉分流术进行了比较。他们的结论是在胃静脉曲张破裂出血的治疗中，门腔静脉分流术比内镜下治疗和TIPS更为有效。

4　肠道菌群与肝脏疾病

肠道菌群是人体重要的天然屏障，与其宿主相互作用影响的统一体称为肠道微生态。肠道菌群和人体有着密不可分的互利共生关系，对于维护机体内环境稳态具有重要意义。然而越来越多的研究显示肠道菌群的作用远不止如此，肠道菌群可以被定义为“新的器官”，除了影响肠道自身的炎症反应外，其代谢产物可以作用于天然免疫系统诱发炎症基因的表达，其动态变化与全身炎症和失代偿性肝硬化的发生密切相关。

多中心前瞻性研究结果显示难辨梭状芽孢杆菌感染是肝硬化患者预后不良的重要影响因素，会增加患者死亡风险和延长住院天数。同时明确指出抗生素和质子泵抑制剂的使用是诱发肝硬化住院患者发生难辨梭状芽孢杆菌感染的主要原因。除此之外，Bajaj教授的研究进一步证实唾液菌群失调也可成为严重肝硬化预后不良的独立危险因素。肝硬化患者的唾液和粪便排泄物中均出现了固有菌群的失调，直接破坏了唾液的防御功能，诱发了更多的炎症反应。而且唾液菌群失调在住院天数超过90 d的肝硬化患者体内表现更为明显。针对酒精性肝病的研究发现，肠道菌群组成成分和肠黏膜通透性改变是激活肝脏TLR/NLR通路的重要诱因。而对于非酒精性脂肪性肝病而言肠道微生物的代谢产物是诱发代谢综合征的重要原因。上述研究意味着肠道微生态对肝脏疾病的影响会越来越大，二者互相影响，互为因果，影响着肝脏疾病的临床结局。同时，调控肠道的微生态可能成为预防和治疗多种慢性肝病的有效手段。

（2015-11-25收稿2015-11-30修回）

（责任编委李军本文编辑张云辉）

1.3抗丁型肝炎病毒（HDV）的新型治疗药物关于HBV重叠感染HDV，本次会议上有一个专题讨论会。美国加州太平洋医疗中心的Copper教授报告HBV/HDV重叠感染可能加重肝病的严重程度，促使肝纤维化。由Eiger Biopharmaceuticals公司研发的抗HDV抗体和HDV RNA检测试剂盒将于2016年上市，其将大大提高血清HDV的检出灵敏度。目前抗HDV的治疗主要采用聚乙二醇干扰素α，但48周HDV RNA SVR仅为17%～47%。由Eiger公司研制的新药Lonafamib是第一个治疗丁型肝炎的口服药，目前已经进入Ⅱ期临床研究，初步结果显示其降低HDV RNA的能力显著高于聚乙二醇干扰素α。

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.013

100039北京，解放军第三○二医院肝衰竭诊疗与研究中心（辛绍杰、万志红），肝病生物治疗研究中心（孟繁平、徐若男），肝脏肿瘤诊疗与研究中心（荣光华）

中国北京大学医学部的鲁凤民教授课题组利用一种新型基因组编辑工具CRISPR/Cas9系统，针对HBV基因组的不同区域设计出一系列能有效靶向抑制HBV的gRNAs。结果显示gRNAs能显著抑制培养上清液中HBsAg和HBeAg的分泌，并可破坏HBV cccDNA，促进细胞内HBV cccDNA的清除。

Lorenzino等以HBV X蛋白开放性阅读框架的保守区域为靶点，并与GalNAc偶联构建了靶向肝细胞的HBV siRNA（ALN-HBV），可以抑制4种HBV RNA转录子，能够特异、强力和持久地沉默HBV转录和HBV S抗原的表达。

1.2新型丙型肝炎治疗方案报道主要集中在已获批准的新药物ledipasvir（LDV）+sofosbuvir（SOF）固定剂量组合片剂（LDV/SOF，90 mg/400mg）对难治性慢性丙型肝炎的治疗效果。根据美国吉利德公司提供的临床Ⅲ期研究数据，LDV/SOF组合疗法有望在8周的时间内治愈基因1型HCV感染，同时无须注射干扰素或联合利巴韦林。

Zeuzem等首先采用NS5A深度测序对5046例GT1a和GT1b HCV感染者进行分析，以确定患者在治疗前是否存在NS5A耐药相关突变体（resistance-associated variants，RAVs），测序结果显示：不同地域、人种和种族的HCV NS5A RAVs流行程度无显著差异（20%左右）。随后所有患者均接受LDV/ SOF方案治疗12周，结果发现治疗前已存在RAVs患者的12周持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）（SVR12）率可达到91%，与无RAVs患者的SVR12率（98%）无显著差异。但在基因1a型患者中，存在RAVs且对NS5A抑制剂高度耐药（＞1000倍）的患者SVR12率比较低（72%）。

Wilson等完成的试验首次证实，对于之前短程应用3种或4种直接抗病毒药物联合治疗失败的基因1型HCV感染者，应用12周LDV/SOF再治疗，可获得较高的SVR12率（92%～97%）。

Terrault等报道了一项由美国和欧洲共同完成的LDV/SOF治疗HCV感染的多中心研究（HCVTARGET），其中96%的患者感染HCV基因1型。初步研究结果显示8周和12周治疗方案总体是安全的，患者耐受性好，对临床试验中的各类患者有效率高（SVR12率达到95.5%）。