动态MELD评分有助于预测HBV相关慢加急性肝衰竭预后

刘晓慧，李 铭，郭海清，陈亚利，何金秋，张淑芹，武文芳，段钟平，张 晶

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）是指在已知或未知的肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。在我国，ACLF 是最常见的肝衰竭类型，HBV 感染是最主要的因素[1-3]。当ACLF 患者发展为多脏器功能衰竭时，其短期病死率高达50%～90%[4-6]。与肝硬化引起的慢性肝衰竭不同，ACLF 患者的肝脏具有强大的再生能力，部分患者可自发恢复[7]，而有的患者则只能通过肝移植挽救生命，因此，早期正确预测HBV 相关ACLF（HBVACLF）的预后，对于选择最佳治疗策略、降低病死率具有重要意义。目前大多数预后模型均基于某个确定时间点的指标进行计算，如终末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）等，而临床工作中我们发现疾病的发展变化趋势，即患者对治疗的反应，与预后的关系更大。本研究旨在探讨在判断HBV-ACLF 患者预后方面，MELD 评分的动态变化是否优于单个时间点的MELD 评分。

1 对象与方法

1.1 对象 我们前瞻性收集了2009—2011年在我国4 家医院（首都医科大学附属北京佑安医院、南昌市第九医院、阜阳市第二人民医院和吉林省肝胆病医院）住院治疗的HBV-ACLF 患者的临床资料。入选标准：符合中华医学会《肝衰竭诊疗指南》[8]的ACLF 诊断标准；年龄为18～65 岁；性别不限；HBV DNA 阳性。排除标准：既往有明确诊断的失代偿期肝硬化；合并重叠其他肝炎病毒感染，存在其他肝损伤病因（大量饮酒、手术等）；合并其他严重身心疾病；恶性肿瘤患者；妊娠患者；HIV 感染者；AIDS患者。本研究通过了北京佑安医院伦理委员会审查，并符合赫尔辛基宣言规定。所有患者签署了知情同意书。

1.2 治疗和随访方法 给予所有患者标准内科治疗，包括严密监测、肝细胞保护药物治疗和营养支持治疗（25～30 kcal/kg，肠内或肠外营养），按照临床常规治疗腹水、肝性脑病、感染、肝肾综合征等并发症，给予部分患者血液净化治疗。抗病毒治疗方案：恩替卡韦0.5～1 mg/d 或拉米夫定100 mg/d，阿德福韦酯100 mg/d，替比夫定600 mg/d，给予个别患者联合治疗。

前瞻性收集的资料包括患者的人口学、基础疾病、促发因素、生命体征、并发症、包括病毒学检测在内的常规实验室指标以及腹部超声、X 线胸片或CT（部分患者进行了肝脏CT 或胃镜检查）检查结果。入组后第1 个月每周随访1 次，以后每2 周随访1 次，直到90 d，或患者死亡，或行肝移植术。

1.3 统计学处理 应用SPSS 16.0 软件对数据进行统计处理。采用寿命表法进行生存分析。正态性计量资料用±s 表示，2 组间比较用两独立样本的t检验；非正态性计量资料用中位数（最小值，最大值）表示，2 组间比较用两独立样本的秩和检验。计数资料用百分率表示，2 组间比较用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者转归 符合入选标准且资料完整的患者有82例。共死亡31例（死亡组），其中分别有5例、8例、6例、1例在7、14、21、28 d 内死亡，其余11例在第29～90 天死亡（图1）。90 d 病死率为37.80%，无进行肝移植的患者。

图1 82例HBV-ACLF 患者生存曲线Figure1 Survival curve of 82 HBV-ACLF patients

2.2 患者基线特征 82例年龄为（41.83±11.01）岁；男69例（84.15%），女13例（15.85%）；腹水和肝性脑病的发生率分别为56.10%和15.85%；MELD评分为（24.39±4.76）分。与存活组相比，死亡组年龄更大，腹水和肝性脑病的发生率更高，2 组差异均有统计学意义。与存活组相比，死亡组TBIL 水平更高，ALB 和PTA 水平更低，差异有统计学意义。2 组患者基线MELD 评分及其他基线特征相似，差异无统计学意义。见表1。

2.3 MELD 评分动态变化与患者转归的关系 存活组和死亡组基线（第0 天）MELD 评分分别为（23.72±4.68）、（25.50±4.77）分，差异无统计学意义；第7 天分别为（21.22±5.98）、（26.42±6.33）分，差异有统计学意义；此后2 组MELD 评分差距逐渐增加，差异均有统计学意义（表2）。

2.4 亚组中MELD 评分动态变化与患者转归的关系 本研究中，MELD 评分判断患者90 d 的转归时cutoff 值为23 分。将基线MELD 评分≤23 分者设定为低危组，＞23 分者设定为高危组。低危组共36例，90 d 内死亡12例，病死率为33.33%；高危组46例，90 d 内死亡19例，病死率为41.30%。

低危组中，存活患者基线MELD 评分为（19.97±2.53）分，死亡患者为（21.24±1.54）分，差异无统计学意义。从第14 天开始，存活患者MELD 评分显著低于死亡患者［（16.04±4.00）分vs（29.39±12.30）分］，差异有统计学意义，并且随着时间推移，差距逐渐增加（表3）。

高危组情况与低危组相似。存活患者基线MELD 评分为（27.05±3.46）分，死亡患者为（28.65±4.08）分，差异无统计学意义。从第7 天开始，存活患者MELD 评分显著低于死亡患者［（22.38±4.91）分vs（28.92±6.76）分］，差异有统计学意义，并且随着 时间推移，差距逐渐增加（表4）。

表1 HBV-ACLF 患者基线特征Table1 Baseline characteristics of HBV-ACLF patients

表2 HBV-ACLF 患者入组后MELD 评分动态变化（±s，分）Table2 Dynamic changes of MELD scores of the HBV-ACLF patients (±s,scores)

表2 HBV-ACLF 患者入组后MELD 评分动态变化（±s，分）Table2 Dynamic changes of MELD scores of the HBV-ACLF patients (±s,scores)

注：存活组入组第0、7、14、21、28 天时样本量均为51例；死亡组入组第0、7、14、21、28 天时样本量分别为31、26、18、12、11例

项目存活组死亡组t 值P 值第0 天23.72±4.68 25.50±4.77 1.659 0.101第7 天21.22±5.98 26.42±6.33 3.538 0.001第14 天18.26±5.12 28.07±7.84 6.035 0.001第21 天17.63±5.68 27.27±5.12 5.354 0.001第28 天17.37±6.34 34.91±11.06 6.846 0.001

表3 低危组患者入组后MELD 评分动态变化（±s，分）Table3 Dynamic changes of MELD scores of patients in the low-risk group (±s,scores)

表3 低危组患者入组后MELD 评分动态变化（±s，分）Table3 Dynamic changes of MELD scores of patients in the low-risk group (±s,scores)

注：存活组入组第0、7、14、21、28 天时样本量均为24例；死亡组入组第0、7、14、21、28 天时样本量分别为12、10、6、5、5例

项目存活组死亡组t 值P 值第0 天19.97±2.53 21.24±1.54 1.593 0.120第7 天19.91±6.86 22.40±2.46 1.109 0.276第14 天16.04±4.00 29.39±12.30 2.624 0.045第21 天15.28±4.71 25.56±3.46 4.571 0.001第28 天15.39±6.26 40.53±15.49 3.197 0.046

表4 高危组患者入组后MELD 评分动态变化（±s，分）Table4 Dynamic changes of MELD scores of patients in the high-risk group (±s,scores)

表4 高危组患者入组后MELD 评分动态变化（±s，分）Table4 Dynamic changes of MELD scores of patients in the high-risk group (±s,scores)

注：存活组入组第0、7、14、21、28 天时样本量均为27例；死亡组入组第0、7、14、21、28 天时样本量分别为19、16、12、7、6例

项目存活组死亡组t 值P 值第0 天27.05±3.46 28.65±4.08 1.019 0.314第7 天22.38±4.91 28.92±6.76 3.669 0.001第14 天20.22±5.27 27.40±4.98 3.993 0.001第21 天19.62±5.74 28.50±5.99 3.598 0.001第28 天19.19±5.98 31.17±5.85 4.408 0.001

3 讨 论

通过前瞻性队列研究，我们发现MELD 评分动态变化对HBV-ACLF 患者预后评估具有重要意义。

在ACLF 患者预后的研究中，大多数预测模型是根据患者入组基线时间点检测的结果进行计算。由于患者发病至入组的时间长短不一，接受的治疗也不一致，因此，所谓的入组时候的“基线”，并不是患者最初发病的状态，而是指病程中符合研究入选条件的时间点。并且，ACLF 病程比急性肝衰竭长，转归不仅仅取决于发病初期的首次打击，后期并发症的控制、肝脏再生等也决定患者的转归，此外，患者对治疗的反应也非常重要。因此，采用动态数据反映患者病情变化和对治疗的综合反应，从理论上讲，对转归的预测会更加准确。

MELD 是用于判断肝硬化患者预后的模型，也是基于某个确定时间点的指标进行计算的，被认为是优于Child-Turcotte-Pugh 评分的良好预后模型[9-11]，目前也常用于重型肝炎预后的判断[12-14]。然而，该模型在建立时刻意排除了“近期有急性并发症”的患者，而仅仅纳入稳定的肝硬化患者用于模型计算，因此在临床应用中，仅根据单次的MELD评分，常无法准确预测ACLF 患者的预后[7]。即使在肝硬化患者中，动态MELD 评分亦优于基线MELD评分。Merion 等[15]在一项760例等待肝移植的成人慢性肝病队列中发现，对于任意MELD 评分的患者，30 d 内MELD 评分动态改变的幅度和方向是独立预后因素，30 d 内MELD 评分升高大于5 分的患者死亡风险是MELD 评分缓慢增长患者的3.16倍。我们的研究显示，纳入患者基线MELD 评分相似，存活组和死亡组患者疾病变化趋势从第2 周开始不同，存活组MELD 评分逐渐降低，而死亡组MELD 评分继续升高。特别是将患者分为低危组和高危组时，MELD 评分动态变化意义更为重要。在低危组中，MELD 评分迅速升高者仍然死亡；而在高危组中，只要患者MELD 评分呈现下降趋势，则仍然可以存活，说明基线MELD 评分不能区分存活和死亡的患者，而MELD 评分的动态变化则具有更大的预后意义。

基于上述结果，我们认为HBV-ACLF 的预后判断应在基线MELD 评分基础上，注意其动态变化，这将更加有助于准确判断预后。

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