恩替卡韦联合六味五灵片治疗慢性乙型肝炎41例疗效研究

钟远辉，戴小灵

目前针对慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）尚无理想的治疗方案，抗病毒治疗被公认是治疗CHB 的首选。恩替卡韦是核苷类抗病毒药物，其起效较快、无明显不良反应，但抗病毒药物单用的疗效仍不理想。我们采用恩替卡韦加六味五灵片治疗41例CHB，取得了较好的效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 81例CHB（HBeAg 阳性）均为本院2010年7月—2011年7月门诊和住院患者，被随机分为联合用药组与对照组。2 组年龄、性别和病情等一般情况比较，差异均无统计学意义，具有可比性（表1）。

1.2 纳入标准 诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[1]的诊断标准，ALT 值高于正常值上限2 倍以上，治疗前3 个月内未使用任何抗病毒药物。均排除丙型肝炎和肝癌等。

表1 治疗前2 组病例资料比较（±s）Table1 Comparison of general data of the two groups before treatment （±s）

表1 治疗前2 组病例资料比较（±s）Table1 Comparison of general data of the two groups before treatment （±s）

项目 n联合用药组对照组t/χ2 值P 值41 40性别（例）男/女29/12 27/13 0.099(χ2)0.753平均年龄（岁）26.4±5.6 30.1±15.7 0.668 0.257 HBV DNA（log10 copies/ml）7.84±2.13 7.91±1.62 0.925 0.369 ALT（U/L）183.14±50.23 181.50±79.40 0.687 0.543

1.3 治疗方法 给予对照组恩替卡韦（上海中美施贵宝制药有限公司）0.5 mg 口服，1 次/d，疗程1年。在给予联合用药组恩替卡韦的基础上，加用六味五灵片（山东世博金都药业有限公司）1.5 g，3 次/d，连用3 个月。随后每月递减，连用2 个月，其中第1 个月，1.5 g/次，2 次/d；第2 个月，1.0 g/次，2 次/d。之后再减量为1.0 g/次，1 次/d，连用7 个月。2 组在治疗1年后仍继续按原治疗方案用药半年并随访。2组在治疗期间均未服用其他任何药物。

1.4 观察指标 治疗期间每月随访记录症状、体征和不良反应，记录治疗前及治疗第3、6、12 个月HBsAg、HBeAg、HBV DNA、血常规和肝肾功能等指标。不良反应以观察症状、体征、肾功能和血象为主。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0 软件进行统计学分析。定量资料呈正态分布，用±s 表示，2 组间方差齐，组间比较用成组t 检验。2 组计数资料采用四格表χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2 组HBeAg和HBeAb 血清学转换情况 治疗第12 个月时，联合用药组HBeAg 转阴率和HBeAb转阳率均显著高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组HBeAg 和HBeAb 血清学转换情况比较［例(%)］Table2 Comparison of seroconversion of HBeAg and HBeAb between the two groups [cases (%)]

2.2 2 组HBV DNA 转阴和ALT 复常情况 治疗第12 个月时，联合用药组HBV DNA 转阴率和ALT复常率均显著高于对照组（P＜0.01）。见表3。

表3 2 组HBV DNA 转阴和ALT 复常情况比较［例(%)］Table3 Comparison of HBV DNA negative conversion and ALT normalization between the two groups [cases (%)]

2.3 2 组不良反应情况 2 组均未出现过敏反应和肾损伤。联合用药组1例和对照组2例出现头晕和腹部不适等，均不影响治疗，未停药。

3 讨 论

CHB 治疗的总体目标在于最大限度地长期抑制或消除HBV，阻止病程进展，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，从而改善患者生活质量和延长生存时间[2-3]。其治疗方案主要有抗病毒和抗肝纤维化治疗，目前抗病毒药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物。恩替卡韦是新一代抗HBV 鸟嘌呤核苷类似物，其在体内磷酸化后成为具有活性的三磷酸盐，而后与HBV DNA 多聚酶的底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制HBV 多聚酶的活性，包括多聚酶的启动，基因组反转录负链的形成，HBV DNA 正链的合成等，在动物模型和人体临床试验中有很强的抗HBV 活性，疗效优于拉米夫定和阿德福韦酯[4]。而且，恩替卡韦具有高耐药基因屏障的特性，据报道，要引起恩替卡韦耐药需要3 个以上基因位点同时发生变异[5-7]。

动物实验结果提示：六味五灵片可抑制四氯化碳引起的大鼠血清转氨酶升高以及总蛋白和ALB降低，减少肝胶原蛋白含量，抑制D-半乳糖胺所致小鼠血清转氨酶升高；对卡介苗加脂多糖诱导的小鼠免疫性肝损伤有保护作用，促进小鼠半数溶血素及网状内皮系统的吞噬功能和淋巴细胞转化率的提高；可使对乙酰氨基酚所致肝损伤小鼠的碱性磷酸酶活性显著下降，血中甘油三酯含量降低，使磺溴酞钠在小鼠肝脏潴留量下降；可抑制HepG 2.2.15细胞HBsAg 和HBeAg 的表达，抑制感染鸭HBV 的鸭血清HBV DNA 升高[8-9]。

此外，研究表明六味五灵片具有降酶保肝、修复肝细胞、抗纤维化、阻断肝硬化以及抑制病毒复制的作用。对感染鸭HBV 动物的治疗实验证实，六味五灵片有较显著的抗HBV 作用[10-13]。它通过特定的机制，激活肝细胞的抗病毒蛋白基因，产生抗病毒蛋白，切断病毒的信使核糖核酸等，从而达到抑制和清除病毒的作用。此外，有研究表明六味五灵片还具有防止癌细胞扩散转移及缓解疼痛的作用[14-16]。

本研究中，联合用药组采用恩替卡韦与六味五灵片进行治疗，其HBeAg 转阴率、HBeAb 转阳率、HBV DNA 转阴率和ALT 复常率均显著高于只采用恩替卡韦的对照组，差异均有统计学意义，提示恩替卡韦与六味五灵片联合治疗有一定的协同作用，且2 组不良反应比较，差异无统计学意义。总之，恩替卡韦联合六味五灵片治疗更为安全，值得临床进一步推广。本研究只观察了恩替卡韦联合六味五灵片对CHB 的近期治疗效果，并且样本量小，因此有一定的局限性，其结果有待后续研究验证。

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