西部某医院484例重型手足口病临床特点分析

杨德华，易冬玲，谭钧元，周晓飞，蓝 英，张朝勇，张亦维，龙露萍，李继科

手足口病（hand,foot and mouth disease,HFMD）是由多种肠道病毒引起的急性传染病，包括肠道病毒71 型（enterovirus 71,EV71）、致肠细胞病变人孤儿病毒、柯萨奇病毒（coxsackievirus,Cox）A 组（16、4、5、7、9、10 型） 和Cox B 组（2、5、13 型） 等，以CoxAl6 和EV71 型为最常见[1]。HFMD 有一定的自限性，多发于婴幼儿，多数为轻症，但少数患儿可发展为重型及危重型，病情凶险，病死率高。我国自2008年以来，HFMD 发病率和重型病例数呈上升趋势，尤其从2010年至今，每年HFMD 病例数均在150 万例以上，2012年全国报道了219 万例，死亡569例[2]。我中心为成都市定点收治重型HFMD的医疗机构，在大量的临床工作中积累了一定的治疗经验，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 我中心2011年1月—2012年12月住院的重型HFMD 患儿共484例，所有病例均符合《手足口病预防控制指南（2010年版）》[3]中重型HFMD的诊断标准，并排除符合危重型诊断标准者。

1.1.1 HFMD 诊断标准 ①临床诊断病例：在流行季节发病，常见于学龄前儿童；发热伴手、足、口、臀部皮疹，部分患者可无发热。②确诊病例：临床诊断病例经肠道病毒（CoxA16 和EV71等）特异性核酸检测为阳性即可确诊。

1.1.2 重型HFMD 诊断标准 HFMD 患者出现神经系统受累表现，如精神差、嗜睡、易惊、谵妄，或头痛、呕吐、肢体抖动、肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍、无力或急性弛缓性麻痹、惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失。

1.1.3 危重型HFMD 诊断标准 出现下列情况之一者为危重型HFMD：①频繁抽搐、昏迷、脑疝；②呼吸困难、发绀、血性泡沫痰、肺部啰音等；③休克等循环功能不全表现。

1.2 方法 采用回顾性分析方法对重型患儿基本信息、临床症状、相关实验室检查结果及静脉免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）、肾上腺糖皮质激素、脱水剂和米力农（甲氰吡酮）的使用情况进行分析，探索重型HFMD 的救治方案。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0 软件进行统计分析。组间计数资料比较采用χ2检验。多个样本间的均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t 法。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 484例中男291例（60.1%），女193例（39.9%），男女比为1.5∶1，患者年龄为3月龄～6岁，平均（2.17±0.60）岁，病程1～9（2.74±1.19）d，住院天数为3～15（6.14±1.78）d。

2.2 临床表现 484例均有手和（或）足部皮疹（100%），其中精神差475例（98.1%），发热463例（95.7%），惊跳463例（95.7%），激惹457例（94.4%），口腔皮疹（丘疱疹和/溃疡）413例（85.3%），心率加快396例（81.8%），呕吐194例（40.1%），血压升高177例（36.6%），肢体抖动164例（33.9%）。见表1。

2.3 实验室检查 484例行白细胞、血糖、血乳酸和心肌酶检查，291例（60.1%）白细胞计数升高，其中215例（44.4%）白细胞计数为（10～15）×109/L，心肌损伤184例（38.0%），血糖升高159例（32.9%），血乳酸升高150例（31.0%）。63例行脑脊液检查，其中脑脊液细胞数增加53例（84.1%），蛋白升高30例（47.6%），葡萄糖、氯化物均正常。93例行脑部CT/MRI 检查，均未见异常。X 线胸片异常81例（16.7%）。453例行病原学检查，EV71 感染295例（65.2%），CoxA16 感染33例（7.3%），其他EV 感染21例（4.6%），病原学检查阴性104例（22.9%）。见表2。

表1 患者临床症状及体征Table1 Clinical signs and symptoms of the patients

表2 患者实验室检查指标Table2 Laboratory findings of the patients

2.4 治疗 所有患儿予抗病毒、退热等对症治疗，均予控制颅内高压。静脉滴注20%甘露醇5～10 ml/kg，1 次/6～8 h，根据病情逐渐减量，共3～7 d；糖皮质激素：地塞米松0.3 mg/次，1 次/12 h，根据病情逐渐减量，共3～5 d；部分患儿使用IVIG：总量400～2000 mg/kg，共1～3 d；部分患儿使用米力农50 μg/kg 静脉缓推后予维持剂量0.25～0.75 μg/(kg·min)持续静脉滴注，共1～3 d；合并细菌感染者合理应用抗生素；出现心肌损伤及肝功能异常者给予护心、保肝药物。住院天数3～15 d，平均6.14 d，均痊愈出院，无一例转为危重症。

186 例使用IVIG，总剂量400～800 mg/kg（含800 mg/kg）者97例（52.1%），800～2000 mg/kg 者89例（47.9%）。按使用IVIG 与否及使用剂量不同将患儿分为3 组，组1 IVIG 用量为400～800 mg/kg（含800 mg/kg）；组2 为800～2000 mg/kg；组3 为未使用IVIG 者。各组年龄、病程、发热程度、心率、血压、是否惊跳、呕吐、精神差等方面比较差异无统计学意义。组1、组2 和组3 在血糖升高（≥8.5 mmol/L）和白细胞升高（≥15×109/L）方面比较差异有统计学意义，血糖升高分别为63例（64.9%）、58例（65.2%）和26例（8.7%），白细胞升高分别为34例（35.1%）、32例（35.9%）和18例（6.0%），但组1 和组2 比较差异无统计学意义（表3）。3 组惊跳、精神差和发热消退时间比较，差异无统计学意义。3组住院天数比较差异有统计学意义，但组1 和组2间差异无统计学意义。

表3 不同剂量IVIG 组疗效比较（±s）Table3 Comparison of the effect of different doses of IVIG （±s）

表3 不同剂量IVIG 组疗效比较（±s）Table3 Comparison of the effect of different doses of IVIG （±s）

注：两两比较用LSD-t 法，组1 vs 组3，P <0.05；组2 vs 组3，P<0.05

项目 n组1组2组3 F 值P 值97 89 298惊跳消退时间（h）28.18±7.65 29.20±6.70 29.15±6.72 0.784 0.457精神差消退时间（h）14.50±4.89 14.54±6.00 15.30±6.23 0.989 0.373发热消退时间（h）17.63±6.54 18.48±6.76 18.12±6.22 0.421 0.657住院天数（d）6.28±1.98 6.79±1.78 5.86±1.98 7.949 0.000

3 讨 论

HFMD 大多数为轻症，但近年来重型HFMD 呈逐渐增加的趋势，若未得到及时治疗，易发展为危重型，病死率高，研究重型预警指标和救治方案是临床工作的重点。重型病例多由EV71 感染引起（80.60%）[4]。1969年，EV71 首次于美国加利福尼亚州患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中被分离出来，此后全球多个国家和地区报道了EV71 引起的HFMD 流行。本组EV71 阳性率为65.2%，为重型病例的主要病原体，但尚有22.9%的病原体检测为阴性，分析可能与本组部分患儿就诊时间晚，采集咽拭子标本时已是发病3 d 后有关。

3.1 重型HFMD 神经系统受累的最主要表现 本组神经系统受累最主要症状包括精神差、惊跳和激惹，与《肠道病毒71 型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》[5]（以下简称《共识》）和临床报道一致[6-8]，但发生率更高。此外，重型HFMD 患儿的体温、心率、血压和血糖等指标均有不同程度升高，若伴呕吐和肢体抖动等提示重型可能性大，可行脑脊液检查辅助诊断。

3.2 及早发现并控制中枢神经系统炎性反应 目前较为公认的HFMD 重型发生机制是中枢神经系统损伤后出现的一系列神经、体液和细胞因子等改变。患儿感染病毒后主要通过血液和神经途径入侵中枢神经系统，重型HFMD 患儿的脑膜、脑脊髓和脑干等部位可能存在较多的病毒特异性受体，因而常表现为脑膜炎、脑炎及脑脊髓炎等，而脑干是生命中枢之所在，一旦累及病情最为凶险，易发生死亡[9]。神经源性肺水肿和循环衰竭常成为致死的主要原因，二者均发生在中枢神经系统炎症的基础上[10]。《共识》将EV71 感染分为5 期，其中第2 期（神经系统受累期）属于HFMD 重型，第3 期（心肺功能衰竭前期）和第4 期（心肺功能衰竭期）属于危重型。我们在临床上特别重视观察患儿病情变化，及早发现重型（第2 期）倾向，采取措施阻止其向危重型（第3、4 期）发展，包括使用脱水剂、肾上腺皮质激素、米力农和IVIG 等，做到治疗关口前移。本组无一例发展为危重型，均痊愈出院，与韩明锋等[11]研究一致。可见，及早发现、及时控制中枢神经系统的炎性反应可能是阻断病情进展的关键，积极治疗肺水肿和循环衰竭是降低病死率的重要手段。

3.3 及时有效的对症支持治疗 目前重型HFMD多采取综合治疗，即及时有效的对症支持治疗，特别注意要加强病情观察。

3.3.1 适时应用IVIG IVIG 有广谱抗病毒、细菌或其他病原体的IgG 抗体，具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用，大剂量IVIG 可降低颅内压，增强中性粒细胞的趋化和吞噬病原体功能，同时也可减少使用激素引起感染合并症的风险[12]。本组患儿血糖和白细胞明显升高时酌情应用IVIG，有效阻断了病情进展。因此HFMD 第2 期可适时使用IVIG，这与《共识》的观点有所差异。本组观察中还发现，小剂量（400～800 mg/kg）和大剂量（800～2000 mg/kg）IVIG 能达到相同的临床效果，推荐总剂量为1000 mg/kg，分1～2 次应用。

3.3.2 及时应用脱水剂 重型病例脑干脑炎所致的局部水肿对颅内压影响相对较小，因此不能单纯依靠颅内压决定脱水剂的应用，而应积极干预[13]。本组患儿均使用甘露醇控制颅内压，并根据病情逐渐减量，部分患儿联合使用甘油果糖，有效缓解了脑水肿症状。

3.3.3 合理选择血管活性药 部分重型患儿心率加快、血压升高，是其血管舒缩功能失调的表现[14]，若进一步发展则可能出现循环衰竭。因此，强心及控制血压的治疗也很重要，推荐使用米力农，其具有强心、降压、利尿和抗炎作用，临床观察疗效较单纯强心剂显著。

3.3.4 酌情使用肾上腺糖皮质激素 使用肾上腺糖皮质激素，可降低血管通透性，改善微循环，提高应激能力，对血管源性脑水肿疗效较好。一般认为地塞米松降颅内压作用较强，而水钠潴留的不良反应较弱[15]，因此作为首选。

3.4 疫苗使用可望降低发病率 目前国内HFMD疫苗尚未上市，但已成功完成了三期临床评估，确认该疫苗的保护性、安全性及免疫原性均达到了令人满意的效果。在完成接种后的1年内，试验疫苗对EV71 感染所致HFMD 的保护率达到90%，对EV71 感染所致疾病（包括HFMD 等）的保护率达到80.4%，对EV71 感染所致疾病的住院病例疫苗保护率为100%[16]。但因其仅针对EV71，国外有学者指出该疫苗对于降低HFMD 的总体发病率影响甚微[17]。对于临床医生来说，寻求更合理、更有效的治疗方案仍是我们的艰巨任务。

重型HFMD 早期临床表现较隐匿，神经系统最主要表现包括精神差、惊跳和激惹，可做为重型HFMD 的预警指标进行重点观察，及早发现重型倾向；持续发热、心率加快、血压升高、外周血白细胞计数升高和血糖升高可做为诊断重型HFMD 的重要依据。早期诊断，及时应用甘露醇和地塞米松，血压升高时及时应用米力农，血糖和白细胞明显升高时酌情应用IVIG，则预后良好。

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[3] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.手足口病预防控制指南（2010年版）［EB/OL］.［2013-11-20］.http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3593g/201306/6d935c0f43cd4a1fb46f8f71acf8e245.shtml.

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[5] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）［EB/OL］.［2013-11-20］.http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3593/201105/203-be457f36145058108fd818d9119db.shtml.

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