人类非嗜肝病毒性肝炎研究进展

沈宏辉，貌盼勇

肝炎是我国常见疾病，主要有病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎和自身免疫性肝炎等，其中病毒性肝炎的病原包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒，嗜肝病毒感染是病毒性肝炎的主要原因，包括甲、乙、丙、丁、戊型肝炎等。随着临床检测手段的日益丰富，非嗜肝病毒感染导致的肝炎日益增多，其中既有单一表现为肝炎，也有其他器官病变同时伴肝损伤。在病变程度上，有些较轻，仅引起一过性肝损伤，少数可导致急性肝炎，应引起重视。

引起肝损伤的人类非嗜肝病毒有很多种，包括巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）、EB 病毒（Epstein-Barr virus,EBV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus,HSV）、人类疱疹病毒（human herpesvirus,HHV）、柯萨奇病毒、埃可病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus,VZV）和呼吸道合胞病毒等，本文对因其引起的非嗜肝病毒性肝炎的特点进行概述。

1 人类非嗜肝病毒引起的肝损伤

1.1 疱疹病毒感染引起的肝损伤 可感染人体的疱疹病毒包括CMV、EBV、HSV-1、HSV-2、HHV-6、HHV-7、HHV-8 和VZV 共8 型，都能引起肝损伤，既可单一型别感染，也可多型别混合感染。

1.1.1 CMV 肝炎 人体CMV 感染普遍存在，感染后的发病与机体免疫状况有关，大多为隐性感染，临床感染症状轻重不一。CMV 能引起肝细胞的直接损伤和免疫损伤，表现为肝炎。CMV 肝炎既可发生于婴幼儿，也可发生于成人。由于我国孕妇CMV 感染率高，通过垂直传播、母乳喂养和密切接触易导致婴幼儿感染，因此临床上婴幼儿CMV 肝炎多于成人CMV 肝炎。CMV 感染是婴儿肝炎综合征的主要原因。

婴幼儿CMV 肝炎分为急性黄疸型、急性淤胆型、无黄疸型和亚临床型4 种，其中淤胆型较常见，临床主要表现为ALT、GGT 及胆红素升高、发热、肝大、脾大等，大多预后良好，部分患者肝脏病变可自行恢复而痊愈。除对症治疗外，更昔洛韦抗病毒治疗可改善病情，联合应用熊胆粉或中药等治疗可提高疗效。有报道认为更昔洛韦治疗非淤胆型肝炎效果不明显[1-3]。也有报道认为对于药物治疗效果差的淤胆型肝炎腹腔镜胆道冲洗术疗效较好[4]。改善生活条件，尽早做孕前CMV感染诊断与治疗是降低婴幼儿CMV 肝炎发病率的有效措施。

成人CMV 肝炎症状与婴幼儿CMV 肝炎相似，临床上以急性无黄疸型为主，其次为急性黄疸型，大多为急性病程，13.8%的成人CMV 肝炎可转为慢性，一般预后较好，但是有少数患者可发展为肝衰竭导致死亡，肝移植是CMV 感染后肝衰竭的有效治疗手段[5-6]。在接受肝移植的患者中，22.0%有CMV 感染，2.1%出现CMV 肝炎，移植前无CMV 感染的患者移植后更容易出现CMV 肝炎，移植后CMV肝炎会降低移植物的存活率，更昔洛韦抗病毒治疗可能对病情改善有帮助[7]。另外，CMV 感染成人后引起自身免疫性肝炎也是CMV 肝炎的表现之一。

1.1.2 EBV 肝炎 EBV 感染人体后主要引起传染性单核细胞增多症，可伴肝功能异常。EBV 感染后以肝炎为主要表现的较少见，其发病率在病毒性肝炎中占0.85%，多发生于成年人，可有ALT、AST 和胆红素升高，以急性病程为主，大多病情较轻，一般预后较好，但极少数患者会发展为重型肝炎导致死亡，缬更昔洛韦抗病毒治疗可能会缓解病情[8]。EBV肝炎的发病机制可能与免疫性肝损伤有关，部分患者表现为EBV 诱导的自身免疫性肝炎。

1.1.3 HSV 肝炎 HSV 包括HSV-1 和HSV-2，人群对HSV 普遍易感，原发感染多见于1～4 岁，出生后2年内为感染高峰，病毒可在宿主体内终生潜伏。HSV 感染后多表现为皮肤黏膜疱疹，严重的可出现中枢神经系统感染和全身播散性感染。HSV 肝炎可以是全身表现的一部分，也可以主要表现为肝炎。

单独的HSV 肝炎较少见，主要发生于儿童和免疫功能低下者，尤其是器官移植患者，偶见于免疫功能正常的成人[9-10]。HSV-1 和HSV-2 感染都可以引起肝炎，临床表现为ALT、AST 和乳酸脱氢酶（LDH）显著升高，部分患者胆红素显著升高，一般病情较重，可迅速出现肝性脑病，发展为急性肝衰竭，病死率高。出现肝衰竭后除对症支持治疗外通常须行肝移植，尤其是DBIL 高的患者，但也有阿昔洛韦抗病毒治疗成功的报道[9-11]。出现肝衰竭后儿童患者的预后好于成年患者，部分儿童患者（36.8%）甚至可自行恢复，但成年患者若未及时肝移植则大多死亡[10]。对于器官移植患者，定期监测肝功能和HSV DNA 载量以及早期抗病毒治疗可能有助于HSV 肝炎的恢复。

1.1.4 VZV 肝炎 VZV 感染人体后通常出现水痘和带状疱疹，可发生于任何年龄。水痘多见于儿童，带状疱疹多见于成人，免疫功能缺陷者发病率高。VZV 感染后引起的肝损伤为继发性损伤，儿童和成人都可出现，水痘患儿有3.4%出现肝炎，以ALT 和AST 升高为主，胆红素升高不明显，且随病情好转而恢复[12]。免疫功能缺陷者感染VZV 后可出现全身播散性感染，病情重，部分患者出现肝衰竭，病死率高[13]。VZV 感染后也可诱导机体出现自身免疫性肝炎，但病例较少[14]。

1.1.5 HHV 肝炎 HHV 肝炎以HHV-6 感染为主，HHV-7 感染少见，一般表现为急性过程，偶有慢性肝炎的报道。HHV-6 是不明原因急性肝衰竭的重要病原，肝衰竭既可发生于婴幼儿，也可发生于成人，一般须行肝移植。肝移植患者移植后肝脏感染以HHV-6 常见，但通常无症状，部分表现为移植物肝炎，少部分可发展为急性肝衰竭，缬更昔洛韦或更昔洛韦治疗可能有效[15]。移植后感染HHV-6 与排异反应有关，可出现坏死性肝炎，肝内高病毒载量可导致移植肝脏存活时间缩短，可用西多福韦抗病毒治疗[16-17]。肝移植前有HHV-6 感染的患者移植后肝脏容易再次感染HHV-6，可出现肝功能异常，但是这种感染不影响移植物和患者生存。

1.2 肠道病毒感染引起的肝损伤 肠道病毒包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、肠道病毒68～72 型以及新发现的肠道病毒，可感染全身多个系统，导致脑膜炎、脑炎、心肌炎和手足口病等，尤以儿童多见，临床表现复杂多样、轻重不一，其中可引起肝损伤的主要有柯萨奇病毒，其次为埃可病毒。

1.2.1 柯萨奇病毒感染引起的肝损伤 柯萨奇病毒分为A 组和B 组，A 组分23 种血清型，B 组分6种血清型，可引起肝炎的有A 组4、9、10、20、24 型和B 组1～6 型，其中A 组病毒引起的肝炎较少见且病情较轻，而B 组病毒引起的肝炎相对较多且病情较重，部分患者可出现肝衰竭后死亡[18-19]。

柯萨奇病毒感染后既可表现为其他系统疾病并发肝炎，也可单独表现为肝炎。单独柯萨奇病毒性肝炎约占全部病毒性肝炎的3%，绝大多数为急性肝炎，偶见慢性，多发于青壮年，其次为儿童，可见于孕妇。临床表现为乏力、纳差、恶心、呕吐、黄疸、肝大、脾大、ALT 和AST 升高，其中B 组病毒感染可出现肝衰竭，有报道亚急性重型肝炎占柯萨奇病毒性肝炎的10%，其特点为较多患者有肝性脑病并发症，且多在病程早期出现[18-19]。

1.2.2 埃可病毒感染引起的肝损伤 埃可病毒分31 种血清型，可引起肝炎的有1、4、6、9、11、13、14、19 和30 型，发病率较低，主要表现为ALT 升高和肝大，其中11 型引起的肝炎较严重。

1.3 副黏液病毒感染引起的肝损伤 副黏液病毒感染以呼吸道症状为主，其中可引起肝损伤的有麻疹病毒、腮腺炎病毒和呼吸道合胞病毒。感染后主要表现为伴发肝炎，极少单独引起肝损伤。

1.3.1 麻疹病毒感染引起的肝损伤 麻疹病毒感染后并发肝损伤较常见，不同报道的发病率不同，有的可达62.3%，主要表现为ALT 和AST 升高，部分患者胆红素可升高，一般麻疹发病后5～10 d 肝损伤最严重；麻疹病情越严重，越容易出现肝损伤[20]。麻疹患者中成人肝损伤发生率和ALT 升高程度高于儿童，但大多数为轻度肝损伤，患者肝功能随麻疹病情好转而恢复正常，无慢性化倾向；预后好，但是使用肝毒性药物会加重肝损伤[20-21]。

1.3.2 其他副黏液病毒感染引起的肝损伤 腮腺炎病毒感染后主要表现为流行性腮腺炎，其合并肝损伤的发病率为10.3%，成人多见，以ALT 升高为主，可伴肝大[22]。呼吸道合胞病毒感染后并发肝损伤的较少见，可表现为ALP 和ALT 等显著升高[23]。

1.4 腺病毒感染引起的肝损伤 腺病毒型别众多，在免疫功能健全的个体中主要引起呼吸道感染；当感染者免疫功能缺陷或免疫抑制时可出现致命的播散性感染，其中包括腺病毒性肝炎。腺病毒性肝炎多由1、2、5 型病毒感染引起，可发生于器官移植、骨髓移植及肿瘤化疗后或免疫功能缺陷者。一般以发热为首发症状，伴ALT 和AST 升高，病毒分离或病毒核酸PCR 扩增阳性可确诊，西多福韦和免疫球蛋白治疗有效。腺病毒性肝炎虽然少见，但由于其多发生于免疫功能受损患者，因此一旦出现则病情较重，多表现为急性肝衰竭，病死率可高达73%[24-25]。

1.5 流感病毒感染引起的肝损伤 流感病毒感染后常引起急性呼吸道感染症状，表现为发热、咳嗽和咽痛等，出现肝炎症状及体征的较少，但是部分患者显示肝功能轻中度异常，其中有8.8%的患者ALT 升高，10.1%AST 升高，5.8%TBIL 升高，流感治愈后肝功能即恢复正常[26]。个别患者TBIL 升高可达391 μmol/L，出现肝性脑病和腹水，表现为亚急性肝衰竭[27]。流感病毒不会直接损伤肝细胞，造成肝损伤的机制是感染后产生病毒特异性CD8+T淋巴细胞，这种细胞聚积到肝内后和Kupffer 细胞一起造成肝细胞免疫性损伤。

1.6 风疹病毒感染引起的肝损伤 风疹病毒主要感染儿童，可表现为发热、出疹和淋巴结肿大，出现肝损伤较少，仅有零星报道，且都是成年患者。主要表现为ALT、AST 和LDH 升高，以LDH 升高最显著，原因可能与免疫损伤有关[28]。

1.7 肾综合征出血热病毒感染引起的肝损伤 肾综合征出血热病毒又称汉坦病毒，其感染人体后表现为发热、出血、低血压休克和肾损伤，病程分为发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。由于其病理特点为全身小血管及毛细血管的广泛损伤，因此可造成包括肝脏在内的机体各器官的损伤。肾综合征出血热病毒感染后引起的肝损伤发病率报道不一，一般为70%～93%，以成人多见，轻中度损伤为主，除恢复期外的病程各期都可以出现[29-30]。主要表现为乏力、纳差、恶心、呕吐和肝区扣痛等，部分患者有肝大、脾大和黄疸，ALT和AST 可不同程度升高，血清清蛋白浓度下降。肝损伤程度与出血热病情有关，病情越重，肝损伤发病率越高，且损伤程度越严重。肝损伤一般随病情的好转而恢复，但少数患者可发展为急性肝衰竭导致死亡[29-30]。

肾综合征出血热病毒导致肝损伤的机制可能与病毒对肝脏的直接损伤、免疫性损伤或肝内微循环障碍有关，在病程早期及时进行保肝降酶治疗有助于病情的恢复。

1.8 登革病毒感染引起的肝损伤 登革病毒感染人体后可引起登革热、登革出血热和登革热休克综合征，伴肝损伤发病率较高，主要表现为ALT 和AST 升高，清蛋白降低，较少出现胆红素升高。病情越重，肝损伤发病率越高，程度越严重，部分登革出血热和登革热休克综合征患者在首次发热1 周后会出现严重的肝病，ALT 和AST 等肝酶和胆红素显著升高，伴腹水和肝性脑病，可发展为急性肝衰竭导致死亡[31]。

1.9 轮状病毒感染引起的肝损伤 轮状病毒是病毒性腹泻的主要病原，其感染婴幼儿后并发肝损伤的发病率约为30%，1 岁以下儿童多见，一般病情不严重，主要表现为ALT 轻度异常，部分患者肝大，一般无黄疸，随腹泻的好转而恢复正常，其造成肝损伤的原因可能与病毒血源性播散或胆道发生的逆行感染有关[32]。

2 人类非嗜肝病毒性肝炎的诊断和治疗

非嗜肝病毒性肝炎的诊断一般为排他性诊断，也就是须在排除常见的嗜肝病毒性肝炎的基础上，检测相应的非嗜肝病毒血清IgM 抗体或病毒特异性抗原，或者分离病毒以及PCR 扩增病毒核酸，如获得阳性结果则支持诊断。

单独表现为肝炎的非嗜肝病毒性感染的治疗主要包括抗病毒和对症支持治疗，常用的抗病毒药有干扰素、利巴韦林和更昔洛韦等，对症支持治疗主要有保肝、降酶、退黄及补充营养等，出现细菌感染可加抗生素，病情严重的考虑加激素治疗。部分肝衰竭患者须进行肝移植，免疫治疗和中药治疗也可改善病情。伴发的非嗜肝病毒性肝炎的治疗重点为原发病的治疗，应尽量避免使用肝毒性大的药物，在此基础上有针对性地治疗肝炎，原发病好转后肝炎一般会逐渐恢复。

3 总 结

非嗜肝病毒性肝炎是由非嗜肝病毒感染引起的肝损伤，可由一种病毒感染引起，也可由多种病毒混合感染后发生。有的主要表现为肝炎，以CMV、EBV 和柯萨奇病毒感染多见；部分表现为引起其他器官系统病变的同时伴发肝损伤，以麻疹病毒、肾综合征出血热病毒和登革病毒感染多见；CMV、EBV 和VZV 等感染后也可在少数患者体内表达模拟的自身抗原，从而诱发自身免疫性肝炎。非嗜肝病毒性肝炎一般病情较轻，但是HHV-6、柯萨奇病毒B 组和腺病毒感染后引起的肝炎易发展为急性肝衰竭，尤其多见于免疫功能缺陷和受损患者，值得引起重视。

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