HBV感染终末期肝病抗病毒治疗的管理

柳芳芳，臧红，辛绍杰

·专题综述·

HBV感染终末期肝病抗病毒治疗的管理

柳芳芳，臧红，辛绍杰

HBV持续复制是HBV感染终末期肝病进展的重要决定因素，因此对于HBV感染终末期肝病患者，应仔细询问病史及治疗反应，选择最恰当的抗病毒治疗方案。本文对HBV感染终末期肝病抗病毒治疗的管理进行综述。

末期肝疾病；乙型肝炎病毒；抗病毒药

HBV感染是一个全球性的公共卫生问题，目前全球大约有3.5亿慢性HBV感染者，我国现有慢性HBV感染者约9300万，其中慢性乙型肝炎患者约2000万，如不及时治疗，约20%的慢性HBV感染者将发展为肝硬化，而每年约60万死于肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）[1]。终末期肝病主要包括失代偿期肝硬化、HCC及肝衰竭等。引起终末期肝病的主要原因为HBV感染。HBV感染终末期肝病患者肝功能极差，病情复杂多变，病死率高。目前治疗终末期肝病最有效的方法是肝移植，但由于供体器官来源有限，移植手术费用和移植后的后续治疗费用昂贵等，大多数患者只能接受内科保守治疗。失代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗，能够使许多患者有效恢复肝功能，达到很好的代偿状态。因此，抗病毒治疗是HBV感染终末期肝病管理的核心内容，对改善患者的预后极为重要。

1 HBV感染终末期肝病的原因

HBV持续复制是HBV感染终末期肝病进展的重要决定因素，应进行积极有效的抗病毒治疗。既往一项研究显示，代偿期肝硬化患者HBeAg阳性率为60.4%～62.5%，HBV DNA≥5 log10copies/ml者占84.6%（203/240），HBV DNA水平为（6.9±1.3）log10copies/m l[2]。失代偿期肝硬化患者HBeAg阳性率为49.1%（27/55），HBVDNA水平为5.70～6.28 log10copies/ml[3]。HBV复制水平与肝硬化进展、HCC和肝衰竭发生有密切关系[4-5]。既往一项对3653例HBsAg阳性的HBV感染者进行平均11.4年随访的研究显示，HBV DNA＜300 copies/ml者HCC累积发生率为1.3%，而HBVDNA＞1000000 copies/ml者HCC累积发生率为14.9%，血清HBV DNA≥10 000 copies/ml是HCC发生的独立危险因素[6]。HBV DNA阳性患者发生肝硬化失代偿的风险是HBeAg阴性或HBV DNA阴性患者的4倍。积极有效的抗病毒治疗，能够抑制病毒复制和肝炎活动，避免肝功能失代偿、HCC复发和肝衰竭的发生。在美国，自从第一个核苷类抗病毒药物被批准应用于HBV抗病毒治疗以来，列入等待肝移植名单的HBV感染终末期肝病患者的数量明显减少[7]。

2 HBV感染终末期肝病抗病毒治疗的目标和适应证

2.1 抗病毒治疗的目标对于代偿期肝硬化患者，抗病毒治疗的目标是防止肝功能失代偿和HCC的发生，甚至逆转肝硬化；对于失代偿期肝硬化和肝衰竭患者，目标是逆转肝衰竭，降低病死率，减少肝移植的需要；对于需要肝移植的患者，目标是防止肝移植术后HBV感染复发。要达到这些目标，须要持续抑制HBV的复制。

2.2 抗病毒治疗的适应证美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）和亚太肝脏研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver,APASL）指南建议，对于代偿期肝硬化患者，HBV DNA＞2000 IU/ml时，无论ALT水平高低，都应开始抗病毒治疗。而欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver,EASL）指南建议所有代偿期肝硬化患者，不论血清HBV DNA水平高低，只要能检测出HBV DNA，都应开始抗病毒治疗。下调可以开始进行抗病毒治疗的HBV DNA水平，是因为研究发现HBV DNA＞2000 IU/ml是肝硬化和HCC的较强预测指标[6]。

一项对失代偿期肝硬化患者的非随机对照研究结果显示，抗病毒治疗能够改善生化指标、稳定病情并过渡到肝移植，有些患者肝硬化并发症好转，从而避免了肝移植，改善了预后[8]。因此，AASLD、APASL和EASL指南一致建议，对所有失代偿期肝硬化患者，无论HBV DNA和ALT水平高低，均给予抗病毒治疗。终末期肝病患者对于病毒激活的耐受性较差，容易发生病情恶化甚至死亡，所以对肝硬化患者即使缺乏病毒复制的依据仍有学者主张给予抗病毒治疗。

3 HBV感染终末期肝病抗病毒治疗的药物及其选择

目前被批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物有7种，其中干扰素2种（普通干扰素和聚乙二醇干扰素），核苷（酸）类药物5种（拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯和替诺福韦酯）。这些药物能够有效抑制HBV复制，减轻肝组织炎症，使升高的ALT水平恢复正常。干扰素能够提高宿主对HBV感染的反应，间接清除HBV，同时能直接抑制肝星状细胞活化。临床研究显示干扰素能够促进病毒清除，防止肝硬化进展及HCC的发生。但干扰素可增加肝细胞表面组织相容性抗原的表达，加重细胞毒性T细胞对肝细胞的杀伤，因此即使小剂量应用于终末期肝病患者，也可能具有加速肝硬化失代偿和肝衰竭发生、增加细菌感染等潜在风险。因此，对失代偿期肝硬化和肝衰竭患者应禁用干扰素治疗[8]。核苷（酸）类药物的优点是对病毒抑制作用强，安全性好，能够促进HBV感染者肝脏组织学改善，延缓疾病进展，稳定甚至逆转肝功能失代偿和肝衰竭。抑制病毒强度和耐药性是选择核苷（酸）类药物的主要参考指标。HBV感染终末期肝病患者病情危重，须要迅速且持久地抑制病毒复制，5种核苷（酸）类药物均有各自的优缺点，因此应全面考虑药物各自的特点，根据患者的情况选择最合适的抗病毒药物。

3.1 核苷（酸）类药物各自的特点拉米夫定是第一个被批准应用于HBV抗病毒治疗的核苷类药物，但其主要缺点是耐药率高，5年耐药率达70%[4]，耐药导致的病毒学突破，可引起肝炎发作、肝功能失代偿甚至死亡。因此目前已不再应用拉米夫定单药治疗。

恩替卡韦抑制病毒高效、耐药率低、安全性好，可作为HBV感染终末期肝病的首选药物。研究显示，应用恩替卡韦治疗失代偿期患者12个月，终末期肝病模型（model forend-stage liverdisease,MELD）评分、Child-Turcotte-Pugh评分、血清ALB和TBIL水平以及PTA等，均较基线显著改善[9]。初治患者6年累计耐药率为1.2%。但对于拉米夫定耐药的经治患者，单用恩替卡韦治疗1年耐药率为7%，5年耐药率达51%[10]。乳酸酸中毒是核苷类抗病毒药物的已知不良反应之一，也可能是菌血症的并发症。一项对16例连续治疗患者的研究发现，有5例在应用恩替卡韦4～240 d时出现乳酸酸中毒（乳酸40～200mg/dl，pH值7.02～7.35），其中3例pH值＜7.3。这5例基线时肝损伤明显，MELD评分均≥20分，而在MELD评分≤18分的患者中并无乳酸酸中毒发生[11]。目前尚无恩替卡韦治疗中发生乳酸酸中毒的其他报道。在一项对112例失代偿期肝病患者（Child-Turcotte-Pugh评分≥7分）的随机对照研究中，3组患者分别接受替诺福韦酯/恩曲他滨、替诺福韦酯和恩替卡韦治疗48周，并未发现乳酸酸中毒及血清CRE升高等不良事件[12]。另有研究报道，190例失代偿期患者（Child-Turcotte-Pugh评分≥7分）分别接受恩替卡韦1mg/d和阿德福韦酯10mg/d治疗24周，恩替卡韦抗病毒作用优于阿德福韦酯，2组患者耐受性均良好。恩替卡韦组乳酸酸中毒发生率为3%，阿德福韦酯组为5%；恩替卡韦组血清CRE升高0.5mg/dl的比例为17%，阿德福韦酯组为24%[13]。但这些研究中很少有患者MELD评分＞20分。对于肾损伤的失代偿期肝硬化患者，由于CRE清除率下降而恩替卡韦的清除作用减小，建议调整剂量[14-15]。

替比夫定治疗HBeAg阳性或阴性的患者，均较拉米夫定有更强的抗病毒活性，但其耐药率亦较高（1年耐药率为5%，2年耐药率为25%），且与拉米夫定有交叉耐药，限制了其在治疗慢性HBV感染中的应用[16-17]。一项使用替比夫定和拉米夫定对232例失代偿期肝硬化患者进行随机、双盲、对照的临床研究显示，替比夫定组对病毒的抑制作用较拉米夫定组强，对生存率的改善也好于拉米夫定组，重要的是替比夫定组肾小球滤过率明显改善，无乳酸酸中毒发生，这为肾损伤患者的治疗提供了可选择的依据[18]。

阿德福韦酯和替诺福韦酯均可能引起肾损伤，2种药物造成血清CRE升高的比例相近，而失代偿期肝病可能是肾损伤的一个重要危险因素[4]。阿德福韦酯是第一个被批准应用于HBV抗病毒治疗的核苷酸类药物，对于拉米夫定耐药的肝硬化患者，能够抑制病毒，改善临床指标及MELD评分，甚至能够使有些患者避免肝移植，也能够提高Child-Turcotte-Pugh评分B或C级患者的生存率[19]。尽管其抗病毒活性较弱，但耐药率较拉米夫定低，5年耐药率为30%，主要发生于治疗48周仍未达到病毒抑制的患者[20]。阿德福韦酯与拉米夫定及其他核苷酸类抗病毒药物无交叉耐药。对226例曾应用拉米夫定治疗并被列入肝移植名单的患者，应用阿德福韦酯治疗，Child-Turcotte-Pugh评分B或C级患者评分减少2分，但有6%的患者血清CRE升高0.5mg/dl[19]。因此对于拉米夫定耐药并需要肝移植的患者，在肝移植前后可应用阿德福韦酯治疗。

替诺福韦酯是第二个被批准应用于HBV抗病毒治疗的核苷酸类药物，比阿德福韦酯更安全，有更强的抗病毒活性，可单药或联合其他药物（如恩曲他滨）治疗单纯HBV感染、HBV/HIV合并感染或拉米夫定耐药的HBV感染[21-22]。尽管替诺福韦酯对肾脏毒性较阿德福韦酯小，但在治疗HIV感染者时有发生肾损伤的报道[23]。目前，其治疗失代偿期肝硬化患者的资料有限，对拉米夫定或阿德福韦酯耐药患者的挽救治疗，已取得了一定疗效[24-25]。欧洲的一项多中心研究结果显示，恩替卡韦联合替诺福韦酯作为多重耐药患者的挽救治疗，安全、有效、耐受性良好，其中的肝硬化患者均未进展至失代偿期肝硬化[26]。有研究结果显示，对426例患者应用替诺福韦酯治疗，仅2例发生HBV多聚酶反转录酶区变异，但均未出现病毒学突破[21]。

3.2 核苷（酸）类药物的联合用药与挽救治疗曾有学者提出对失代偿期肝硬化患者应当初始联合核苷（酸）类药物治疗，以达到快速抑制病毒、减少耐药风险的目的。但尚无证据表明，对于HBV感染失代偿期肝硬化患者，联合用药治疗比单药治疗HBeAg血清转换率更高，血清HBV DNA水平下降更快，或临床改善更快[27-28]。恩替卡韦与阿德福韦酯的对照研究显示，恩替卡韦治疗能更快抑制病毒复制，但Child-Turcotte-Pugh评分、MELD评分和生存率的改善与阿德福韦酯治疗组相似，该研究提示，更快的病毒抑制并不能达到更快的临床改善，且快速的病毒抑制还可能不利于病情的恢复[14，29]。虽有学者建议，对于失代偿期肝硬化患者，为避免耐药发生，应当首选联合用药[8]，但对这类患者的联合治疗尚须进一步研究，没有证据表明核苷（酸）类药物二重联合治疗能够增加临床疗效，也许是因为2种药物可能存在相互竞争[30]。

4 HBV感染终末期肝病抗病毒治疗的监测和管理

4.1 一般的治疗管理首先应加强营养支持治疗[31-32]，同时针对并发症采取积极有效的综合治疗措施和预防措施。AASLD指南建议，每6～12个月进行1次超声检查，或同时检测AFP，如果不能进行超声检查，至少也应检测AFP，及时发现HCC并进行积极的治疗[5]。尽管抗病毒治疗能够阻断甚至逆转肝功能失代偿，但对于明显的失代偿期肝硬化患者应当考虑肝移植。对未行甲型肝炎疫苗免疫的患者，推荐接种甲型肝炎疫苗。

4.2 抗病毒治疗管理

4.2.1 抗病毒药物的选择对于HBV感染者特别是终末期肝病患者，高耐药屏障药物如恩替卡韦和替诺福韦酯应当作为一线药物。应仔细询问患者病史及治疗反应，选择最恰当的治疗方案。有些HBV感染终末期肝病患者先前可能曾接受核苷类抗病毒药物，由于检测技术的限制，此前可能存在的耐药变异未能检测出来，如果再次应用同一药物或耐药特性相似的药物，就可能很快出现耐药[10]。

4.2.2 抗病毒治疗过程的监测HBV感染终末期肝病患者对耐药病毒激活的耐受性很差，容易发生病情恶化甚至死亡，对这类患者应当定期监测耐药情况。如能早期识别，并及时进行挽救治疗，就能够避免因耐药而导致的抗病毒治疗失败，避免病情恶化和肝移植[33]。这些患者的治疗依从性对保持持续病毒抑制极为重要，一旦开始使用核苷（酸）类药物，通常应终生服用[34]。

4.2.3 抗病毒治疗药物剂量个体化肝硬化和肝衰竭患者由于多种原因可能发生急性肾损伤，包括肝肾综合征。对于肾损伤的失代偿期肝硬化患者，由于CRE清除率下降而药物清除减少，应当根据CRE清除率酌情调整核苷（酸）类药物的剂量。对于肝损伤本身以及性别、种族和年龄的差别，无须调整剂量。由于老年患者肾损伤较常见，应当根据肾功能调整剂量[14-15]。

综上所述，对于HBV感染终末期肝病患者，应重视抗病毒药物的选择，仔细询问患者病史及治疗反应，制定最恰当的治疗方案，并且定期检测耐药情况，以达到减少肝硬化并发症及HCC发生风险，改善预后，提高生存率的抗病毒治疗目标。

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（2014-02-18收稿 2014-03-13修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 王姝）

M anagement of antiviral therapy in patientsw ith HBV-infected end-stage liver disease

LIU Fang-fang,ZANG Hong,XIN Shao-jie*
Liver Failure Treatment and Research Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:xinshaojie302@163.com

Persistent HBV replication is the critical factor in the progression of HBV-infected end-stage liver disease,therefore,it is important for the patients with HBV-infected end-stage liver disease to be given themost appropriate antiviral therapy in terms of the history and response to treatment.This review focuses on themanagement of antiviral therapy in patients with HBV-infected end-stage liver disease.

end stage liver disease;hepatitis B virus;antiviral agents

R575.3

A

1007-8134(2014)02-0112-04

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10002004-005）

100039北京，解放军第三〇二医院肝衰竭诊疗与研究中心（柳芳芳、臧红、辛绍杰）

辛绍杰，E-mail:xinshaojie302@163.com