双抗靶向CIK细胞序贯PD-1抗体治疗老年原发性肝癌患者的护理

曹倩，李因茵，聂婷婷，尹欢欢，陆荫英，余灵祥

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，早期诊断困难，手术根治率较低，且治疗方式数年来进展缓慢，患者生存率并未明显提高[1-2]。近几年来，新型免疫治疗手段与免疫检测点抑制剂的联合使用实现了肝癌免疫/联合治疗的个体化、精准化。细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine Induced Killer Cell，CIK)是一种新型的抗肿瘤反应细胞，在许多肿瘤的治疗方面，表现出良好的治疗效果[3]。程序性死亡受体-1(Programmed cell Death Protein-1， PD-1)是近些年发展最迅速的免疫治疗手段之一，它通过提高机体的免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的作用。但PD-1抑制剂在增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，甚至出现免疫相关不良反应(Immune-related Adverse Events, irAEs)[4]，因此，在进行抗靶向CIK细胞序贯PD-1抗体治疗过程中，首选做好患者心理护理，其次治疗期间做到规范化用药护理、病情观察记录及后期随访，及时发现处理药物不良反应。2018年10月至2020年10月，我科采用靶向活化CIK细胞与PD-1单抗序贯治疗6例进展期肝癌的Ⅱ期单臂临床研究，护理配合报告如下。

1 临床资料

1.1一般资料 6例患者中，男5例，女1例；年龄65～75岁。均通过病理学检查及影像学检查确诊为晚期肝癌，Child-Pugh分级均为A级(5分)，分别行肝癌微波消融术+肝穿活检术、TACE治疗、靶向药物抗肿瘤等治疗。患者无严重心、肺、肝功能障碍，无急性感染，符合入组条件，签署知情同意，入组临床试验“靶向活化CIK细胞与PD-1单抗序贯治疗进展期肝癌的Ⅱ期单臂临床研究”(NTC03146637)，予以双抗靶向活化CIK治疗。

1.2治疗方案 入院后第1天抽取患者外周血60～100 mL进行外周细胞培养。地西他滨10 mg加入100 mL 0.9%氯化钠注射液中连续输注5 d，用于改善患者免疫微环境，每隔4周为1个周期。CIK治疗：外周细胞培养14 d后回输，每2周输注1次为1个周期，每次输注约200 mL。CIK治疗4个周期后，行PD-1单抗序贯治疗，即替雷利珠单抗(200 mg替雷利珠单抗加入100 mL 0.9%氯化钠注射液)以输液泵静脉输注，60 min滴完；替雷利珠单抗输注前后均用生理盐水冲管，每3周为1个周期，共4个周期。1个完整的治疗为期20周。

1.3结果 本组6例患者全部完成治疗。根据Wolchok等[5]在WHO标准的基础上提出的免疫相关疗效标准，于患者治疗20周后进行疗效评价。本组6例患者病情均得到缓解，其中1例患者于替雷利珠单抗治疗第1周发生免疫性腮腺炎，1例患者在替雷利珠单抗治疗第4周期出现口、眼干燥等干燥综合征的症状，经对症处理后均恢复，继续完成整个治疗。治疗完成后6例患者每周电话随访1次，每个月来院复查1次，截至2021年8月，2例患者病情基本得到控制，无明显进展；3例患者接受微波消融治疗；1例患者死亡。

2 护理

2.1心理护理 本组患者均为老年晚期肝癌患者，且均已经过微创、介入、靶向等反复多次治疗，在面对新方案的治疗时，存在一定的心理压力。医护人员用通俗易懂的语言让患者充分了解该治疗的机制、流程、预期效果及可能出现的不良反应和可采取的应对措施等，还要注意避免因不能达到预期的疗效及出现不良反应导致患者出现巨大心理落差，尽量让患者及家属理解并接受此治疗方案。护理人员在治疗前后从健康指导、注意事项，不良反应等多方面与患者及其家属进行沟通，认真听取患者的主诉，解答患者疑惑，严密观察患者病情，增加患者的信任感和安全感。本组患者及家属均积极配合治疗。

2.2用药护理

2.2.1地西他滨用药护理 一般患者入组后首先行地西他滨治疗，其标准治疗剂量为20 mg/(m2·d)，共5 d。近年来研究发现，小剂量地西他滨疗效与标准剂量单药地西他滨接近，但不良反应较少，更适合中国患者[6]。本组均采用小剂量[10 mg/(m2·d)]治疗,共5 d。患者输注地西他滨前使用止吐药物，减少不良反应。护理中需要注意的是配制地西他滨时应先使用灭菌注射用水对药物进行复溶，然后马上在0.9%氯化钠注射液中稀释，立即使用。地西他滨属于细胞毒性药物，严格按照细胞毒性药物配制和输注标准进行，护理人员做好防护，5 d地西他滨输注完毕，患者出院回家，由1名医生和1名护士每天与患者进行电话沟通和随访，以便准确记录患者治疗后出现的症状。

2.2.2CIK输注护理 进入疗程的第14天CIK细胞培养完毕，即可进行CIK输注。输注前紫外线消毒病房30 min，房间内所有物品用75%乙醇擦拭，治疗患者均采取单间隔离，此外，入组患者均为老年患者，生活需要协助，均留陪护1名。陪护人员全程做好防护，穿一次性隔离衣、戴一次性帽子及普通外科口罩。输注前再次查看患者一般情况及病历，心电图正常，无肝肾功能异常，无其他不适症状，并予以健康宣教。患者在CIK治疗期间可能会出现发热、头痛、关节疼痛等症状，告知患者这是免疫功能正常反应的结果，短暂出现，可多饮水，注意保暖，从而消除患者紧张情绪。CIK细胞自实验室送至病房前，为避免温度变化导致细胞活性受损，运输过程中使用恒温箱。送之前病房护士长与实验室做好沟通协调，患者提前输注葡萄糖酸钙及肌内注射盐酸异丙嗪预防过敏，护理人员接到CIK细胞立即进行双人核对，确保信息无误，30 min内开始回输。为避免堵管，使用一次性输血器，回输开始时速度缓慢,20 gtt/min，观察15 min后，如果无不良反应发生则加快输注速度，尽量在1 h内输完。同时，每隔15 min护士轻轻摇动输液瓶，使CIK悬液中的细胞处于均匀状态，并可减少细胞在瓶壁的粘附，尽可能将所有细胞输注到患者体内[7]。此外，本组患者年龄偏大，其脏器代偿功能欠佳，因此在输注CIK细胞时，为警惕患者出现心脏不适等症状，均给予心电监护，确保患者用药安全。在细胞回输后观察患者的体温变化，评估是否有流感样症状(发热、头痛、乏力、全身酸痛等)出现，如有立即报告医生。6例患者在周期性输注CIK细胞中均未出现不良反应。

2.2.3PD-1抗体输注护理 患者在经过靶向活化CIK细胞4个周期治疗后进行PD-1抗体治疗，为预防免疫相关不良反应，必须确保患者心、肺、肝肾等功能正常。在治疗过程中注意患者病情监测，并与基线对比。加强巡视，听取患者主诉，若患者出现腹泻、腹痛、头痛、视力改变等，还需行肠镜或颅脑MRI检查[8]。PD-1抗体输注前核对医嘱，监测生命体征，做好健康宣教，向患者再次介绍输注时注意事项及可能发生的不良反应。患者做好个人准备，排空大小便，予以心电监护(心功能异常不能输注)。需要注意的是PD-1抗体药物需冰箱冷藏保存，使用前药瓶恢复至常温(25℃或以下)，用0.9%氯化钠溶液配制，现配现用，且配制过程中勿摇晃药瓶[9]。输注时选择过滤直径在0.2 μm或0.22 μm精密输液器，常规留置针静脉输液，每次静脉滴注时间持续30～60 min。PD-1抗体输注完毕，再次监测生命体征，无异常1 h后停用心电监护仪。本组患者在输注PD-1抗体过程中，2例患者出现不良反应，其中1例患者输注完替雷利珠单抗第1周出现双侧耳下及耳后肿大，有触痛，无发热，经确诊为“免疫性腮腺炎”，暂停PD-1抑制剂的治疗，予以高剂量皮质激素，待不良反应改善，开始逐渐减小皮质激素的剂量，症状缓解后继续PD-1抑制剂治疗。激素治疗期间密切观察患者生命体征、心电图监测；定期监测骨密度、血浆25-羟维生素D3水平、尿钙水平；观察大便颜色，及时发现消化道溃疡、出血，予5%碳酸氢钠漱口并注意观察患者口腔黏膜有无白斑，警惕激素引起的一系列不良反应[10]。本例患者在经过对症处理及精心护理后，未发生其他不良反应，推迟1周后恢复治疗。另外1例患者在PD-1抑制剂治疗第4周期后(完成整个实验治疗周期)出现口干、眼干等症状，诊断为干燥综合征。首先确保患者病室内温湿度适宜，调节室内温度18～21℃，湿度50%～60%，嘱患者注意口腔卫生，可多吃口香糖、话梅等食物刺激唾液腺分泌。若出现口腔溃疡时，予以生理盐水漱口，并涂抹口腔溃疡散；若出现口腔感染，则加用抗生素以防脓肿。同时注意眼部卫生及避免眼疲劳，可以用人工泪液滴眼来降低眼部干涩状况的出现，降低眼角膜损伤以及感染的发生率，禁止使用可的松眼膏，以防角膜溃疡穿孔[11]，经过精心护理症状缓解。

2.3健康指导和随访 本组老年肝癌患者进行双抗靶向CIK细胞序贯PD-1抗体治疗，是一个长期连续的过程，在整个治疗期间，多次反复住院、检查、复查等，周期较长，在任何一个治疗阶段均需要进行相关宣教及指导。首先，责任护士与主管医生，详细将整个治疗流程告知患者及家属，建立患者档案，向患者讲解各阶段药物使用的注意事项、可能出现的不良反应，使患者理解并配合治疗前的预处理、心电监护等措施[12]。另外为提高患者治疗的序贯性，必须做好患者随访工作，整个治疗期间随访护士与患者及家属保持有效联系，在入组后第14、28、42、56天入院进行CIK细胞治疗，在序贯PD-1抗体治疗期间，每间隔21天入院进行PD-1抗体治疗，并且向患者讲述每个阶段治疗前均进行1次全面检查的必要性。患者整个治疗期间的饮食也应引起关注，可进食高热量、高蛋白、高维生素、易消化食的流质或半流质食物，鼓励患者多饮水，每日2 500～3 000 mL以补充高热消耗的大量水分，并促进毒素和代谢产物排出[9]。患者出现任何不适或者疑问，也可随时拨打科室电话进行咨询。本组患者出院3个月内随访无严重不良反应发生。

3 小结

靶向活化CIK细胞与PD-1抗体序贯疗法可用于多种肿瘤，需要注意的是治疗过程中免疫系统活化后在杀伤肿瘤的同时也会攻击人体正常组织，从而引起全身各系统的免疫相关不良反应。因此临床护士必须了解治疗的安全性、连续性，治疗周期中注意病情观察，掌握临床表现及不良反应等知识，才能更好地提升护理质量，以提高患者的治疗效果。此外，免疫相关不良反应是一种延迟性反应，可能在用药后的数周至几个月后出现症状，且持续时间较长。患者治疗间隔期中做好追踪随访工作，及时发现并采取护理干预，以保证治疗的连贯性和有效性。本研究因入组病例尚少，护理经验还在探索之中。