进展期胰腺癌的手术时机及新辅助治疗选择

罗瑞英 李双 罗长江

1.兰州大学第二医院，甘肃 兰州730000；2.甘肃省第三人民医院，甘肃 兰州730000

胰腺癌是我国常见的一种恶性肿瘤，其中进展期胰腺癌占80%～90%，目前全身辅助化疗加手术切除是患者获得长期生存的最佳选择，然而，只有10%～20%的胰腺癌患者被诊断为局限性的，可通过手术切除［1］。随着外科手术和全身化疗技术的进步，手术切除的适应证已扩大到包括局部晚期肿瘤，胰腺癌手术的许多方面，以前认为不可切除的肿瘤采用新辅助治疗后手术切除的应用都在迅速发展，本文综述进展期胰腺癌手术时机及新辅助治疗的进展，以期为临床诊治提供一定的帮助。

1 胰腺癌手术的时机选择

1.1 胰腺癌手术现状 在经济发达的国家，胰腺癌是导致癌症相关死亡的第四大最常见原因，在未来几年将成为癌症相关死亡的第二大原因［2，3］。手术切除联合全身化疗是胰腺癌治愈或长期生存的最佳选择［4］。然而，只有大约10%的患者可以标准手术切除，60%的患者存在转移性疾病和/或患者自身状态不佳，因此无法进行完整手术切除，其余30%的患者患有局部晚期肿瘤，临床医生通过使用新辅助化疗方案使局部晚期肿瘤降期，使其更易于手术切除［5，6］。

目前，对于可以手术切除患者也未选择手术治疗，美国一项以人群为基础的研究显示，早期（Ⅰ期）胰腺癌切除患者的5 年生存率为24.6%，尽管未进行手术的患者无任何明显的手术禁忌，但只有38.2%的Ⅰ期胰腺癌患者进行了手术，未行手术组患者的5 年生存率只有2.9%，与诊断为Ⅲ期或Ⅳ期胰腺癌患者的5 年生存率相差不大［7，8］。2017 年发表的欧洲和美国的癌症登记研究显示，许多Ⅰ期或Ⅱ期胰腺癌患者未接受手术治疗，不同国家切除率差异很大，切除率为34.8%～68.7%［9］。患者的年龄和就诊医院的胰手术量都与患者的手术率、术后死亡率和长期生存率密切相关［10，11］。

1.2 手术时机的选择 局部切除和完全切除范围是由位于胰腺附近的主要血管和邻近器官的肿瘤累及程度决定。临床中困扰医生决策的任是手术时机的把握，关于可切除胰腺癌及边缘可切除术胰腺癌的评估仍然是临床工作中的难点。关于可切除的、边缘切除的和不可切除的胰腺癌的定义有许多不同的标准和分类［12，13］，这些标准主要是基于术前CT 和/或MRI 横断面成像观察肿瘤的浸润程度和侵袭邻近血管程度，一般被认为不侵犯主要血管的胰腺癌是可切除的；累及门静脉和/或肠系膜上静脉的胰腺癌被认为是边缘切除，当然，如果可以切除部分静脉，然后能进行静脉重建，这些肿瘤仍然可以切除；胰腺癌如果累及肠系膜上动脉或腹腔干，理论上需要动脉切除和重建，则认为是不可切除的。也有研究建议对可切除的胰腺癌患者采用预先切除［14］。国际胰脏学协会根据三个不同的因素进一步发展了边缘可切除胰腺癌的定义［15，16］：解剖因素、生物因素和条件因素。①解剖因素（血管与胰腺肿瘤的关系）；②生物学因素包括临床表现提示（但未明确证实）存在远处转移，如血清碳水化合物抗原CA19-9 水平＞500mL/U，或存在通过活检样本或FDG-PETCT 诊断的区域淋巴结转移；③条件因素包括东部合作肿瘤组（ECOG）性能状态（定义为≥2）。对于边缘可切除的胰腺癌，在手术切除前进行化疗或放化疗可能是有益的，称为新辅助治疗。经过3～6 个月的新辅助化疗后，对于以前认为不可切除的局限性胰腺癌患者，切除甚至成为可能［15，16］，新辅助治疗理念的转变会使更多的患者获得手术机会，从而取得更好的治疗效果。

影像学评估对胰腺癌是否选择手术治疗作用重大，其对发现转移和确定肿瘤周围器官和血管的解剖部位有帮助，但对于以前可切除或不能切除的局部晚期患者新辅助治疗后的效果判定有一定的局限性，对于一些在新辅助治疗后没有任何疾病进展迹象的患者应该进行手术探查，手术探查中应避免在一个或多个切除边缘（R2 切除）残留肿瘤［17］。关于手术入路的选择，钩状突入路用于胰头肿瘤直接从肠系膜上动脉和肠系膜上静脉进行根治性切除，增加完全切除的几率，实现从血管周围组织中完全清除所有肿瘤，从而减少肿瘤残留的风险［18，19］。扩大的切除手术包括切除血管和一个或多个周围器官（通常是胃、横结肠、脾脏、左肾上腺或左肾）的肿瘤，扩大切除肿瘤带来的优势是以术后死亡率的小幅增加为代价的［20］。Murakami 等［21］通过对611 例接受了手术的胰腺癌患者的研究显示，相较于标准切除术，接受扩大切除术的患者术后死亡率风险更高，平均生存时间更短，5 年存活率较低。在一项多中心的研究中，有937 例患者接受了胰脏头部切除术，435 例（46%）的患者由于更晚期需要静脉切除术，其发病率和死亡率并没有增加，中位生存期为18.5 个月，而标准切除术后为25.8 个月［22］。综上所述，除了静脉切除手术，扩大切除范围会增加发病率和死亡率。在缺乏比较数据的情况下，接受切除治疗的患者长期生存结果比接受姑息治疗的患者有利。未来的研究方向应该是比较边缘切除的胰腺癌在前期（扩展）切除和接受新辅助化疗的患者的生存结果。

2 辅助化疗的进展

早期切除后辅助性化疗是可切除胰腺癌患者的常规治疗方法。来自多中心随机试验的生存数据，特别是一些目前正在进行的随机对照试验有望取得更好的进展［23，24］。在ESPAC-4 研究中，中位生存期和5 年生存率分别接近30 个月和30%，而在JASPAC-01 研究中＞40 个月，部分原因是纳入标准更加严格［25］。2018 年ASCO 年会上，研究者汇报了术后血清CA19-9 水平＜180U/mL 的患者接受改良FOLFIRINOX 方案的后中位生存时间为54.4 个月。

2.1 早期切除或新辅助治疗 尽管整体生存率明显提高，但可切除胰腺癌患者的前期切除及辅助化疗的策略仍面临挑战，新辅助治疗作为一种替代策略具有更高的全身性治疗完成率优势。Geus 等［25］针对Ⅰ期和Ⅱ期胰腺癌患者的研究显示，新辅助治疗可提高26个月的中位生存期，然而，这些数据是存在偏倚的，在新辅助治疗组中，47%的患者接受了多药化疗，而只有67%的患者接受了辅助治疗，其中只有29%的患者接受了多药化疗。Versteijne 等［26］研究发现，Ⅲ期局部晚期患者受益于新辅助治疗，边缘可切除的胰腺癌平均生存时间为22.9 个月。以上两项研究的结果似乎严重偏向于支持新辅助治疗，因为在分析中没有考虑到接受新辅助治疗但没有进行手术的患者。Tienhoven 等［27］研究分析3484 例患者总生存率，纯接受手术组为14.8 个月，接受新辅助治疗并手术组是18.8 个月，纳入的研究大多数是回顾性研究，存在偏倚。在2018 年ASCO年会上，研究人员的PREOPANC-1 试验，比较术前吉西他滨的放化疗组与前期手术可切除或边缘切除组平均生存时间分别为17.1 个月和13.5 个月（HR 0.71；P=0.047）［28］。在此数据分析截止时，该试验的主要总体生存终点尚未达到。与其他报道相比，该研究中进行前期切除的患者生存效果较差，许多患者在手术探查时发生转移，而接受切除的患者中位生存时间仅为16.8 个月。

2.2 新辅助治疗无法切除的肿瘤 通常认为动脉受侵的胰腺癌是不可切除的，即使手术技术上不存在问题，但对于有这些特征的患者，预先切除策略可能从肿瘤学上来讲是最佳选择，因为动脉切除术可能与高发病率和低生存率有关，转移性胰腺癌的联合化疗方案促进了局部晚期胰腺癌术后新辅助治疗新概念的提出［29］。常用方案由叶酸、5-氟尿嘧啶伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）组成［20］。另一项研究中，研究人员对141 例无法切除（51.1%）或交界性切除（48.9%）的局部晚期胰腺癌患者进行了研究，所有接受FOLFIRINOX治疗患者的切除率为78%，平均总生存期为34.2 个月，而接受切除的患者的总生存期为37.7 个月［30］。在这两项研究中，接受新辅助治疗但未安排手术的患者比例和生存结果尚不清楚。除肿瘤大小外，其他病理参数均不能预测切除患者的生存结果。术前血清CA19-9水平被认为是可靠的标记物［6，16］。在新辅助治疗后放射影像学检查不能作为手术切除的预测指标。基于这些数据，表明新辅助治疗后疾病进展的患者不应该进行手术探查。在一项荟萃分析中，315 例局部晚期胰腺癌患者接受FOLFIRINOX 治疗，其中包括接受二次切除的亚组（29%），中位生存期为24.2 个月［31］。未来的试验将研究不同的新辅助化疗方案的疗效，包括放化疗，以确定新辅助治疗后的手术选择标准。对不可切除的胰腺癌进行新辅助治疗后的切除是一项难度较大的手术，只有在胰腺手术比较多的中心和专业的团队中才能进行［6，16］。使用动脉优先入路对于R2 切除术是很重要的，如果手术探查血管无明显粘连，就可以确定手术的可行性［17］。虽然在新辅助治疗后很少需要动脉切除术，但许多手术中需要静脉切除术，静脉切除也不影响患者术后的生存时间［32］。

3 小结

在近20 年，胰腺癌手术已相当安全，手术联合化疗使得胰腺癌治疗更加有效。术后死亡率已降至3%，切除和化疗后的中位生存期约为30 个月，患者接受手术后5 年生存率约为30%［2］，然而，术后5 年复发率依然很高。大多数复发患者最初是无症状的，随着诊断水平及临床医师经验的提高，通过切除后早期监测及复查，以期达到早治疗的目的。与此同时，更适合的生物标志物和工具应用于胰腺癌的治疗中，预测治疗结果和预后，为治疗方式和方案的应用提供最佳选择。系统性治疗方法的应用将对胰腺癌手术的作用和手术切除的远期效果产生显著的影响。未来，大数据、大样本多中心的随机对照研究也将为胰腺手术及新辅助治疗提供丰富的理论基础。