化疗所致周围神经病变的研究进展

张旭红 刘孝先

化疗所致周围神经病变的研究进展

张旭红 刘孝先

化疗所致周围神经病变（CIPN）是化疗药物对周围神经或自主神经损伤产生的一系列神经功能紊乱的症状和体征，其发病机制、发生率、风险因素、严重程度具有多样性，临床尚无有效手段预防CIPN发生或改善病程，需要进一步研究提出更好的预防、评估、诊疗手段，提高肿瘤患者生存质量。本文通过回顾CIPN国内外相关文献，总结了CIPN的评价方法、常见抗肿瘤药物引起CIPN的特点及CIPN预防与治疗的研究进展，以期为临床医务人员在预防、评估及诊疗CIPN时提供参考。

周围神经病变；化疗；肿瘤；研究进展

化疗所致周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheralneuropathy，CIPN）是化疗药物对周围神经或自主神经损伤产生的一系列神经功能紊乱的症状和体征［1］。CIPN被认为是最常见的化疗药物所致的非血液学副作用［2］。CIPN最常见的临床症状为感觉障碍，可引起麻木、疼痛或感觉异常，常开始于四肢末端，呈“手套—袜套”样的分布。也可引起运动障碍，表现为手足无力。另外，还可引起植物神经功能紊乱症状，发生体位性低血压、心血管功能失调、勃起功能障碍或消化道功能紊乱等症状［3］。CIPN是某些化疗药物的剂量限制性毒性，常见导致周围神经病变的化疗药物有铂化合物类、微管蛋白抑制剂、硼替佐米和沙利多胺等。本文综述CIPN的发生机制、如何正确评价、怎样预防及治疗的研究现状和进展。

1 CIPN的评价方法

由于评估方法和化疗方案的不同，使CIPN发生率、流行程度存在显著差别。CIPN权威评价标准尚未确立。过去CIPN的诊断通常依赖于传统的临床分级量表，如世界卫生组织（WHO）以及东部肿瘤协作组（ECOG）的分级量表。目前最常用的评估标准为美国国立癌症研究所通用神经毒性标准（NCI-CTCAE）V4.03［4］。CTCAE评价标准简洁，被临床大夫熟知且不需要复杂的评估手段。但随着CTCAE广泛应用，发现其具有一定局限性：①评分范围狭窄，不能充分评价损伤程度，甚至产生天花板效应；②非线性曲线，相邻毒性分级跨越不同分数范围；③神经损伤部位、类型和严重程度的信息较少［5］。

在CIPN评价中存在不同声音，已有一些有意义的比较，来确定最优CIPN评价的措施。最近，CIPN研究小组初始报道，NCI-CTCAE神经病变临床版本（TNSc©），修改了神经病变的原因和治疗（INCAT），和人群的感觉分数（m ISS）［6］。TNSc更简洁，更容易应用。临床正式版本的TNSc，是一个综合衡量，包括症状、体征和影响生活能力方面。因而它的使用，对影响生活能力方面的评价建议似乎优于NCI-CTCAE［6，7］。

在任何情况下，应当把临床和病人评价报告相结合来评估CIPN，才能可靠有效的评价CIPN的程度。但这些已有标准尚未经过大型临床试验证实。由于目前缺乏有效的神经保护与治疗药物，CIPN危险因素、预测因子尚不明了，找到一种最好的评估方法势在必行。

2 CIPN的发病机制

CIPN在化疗药物停用后大多可好转或消失，但也可持续存在造成永久损伤。CIPN主要影响背根神经节（DRG）的主要感官神经元，但其他地方如神经终端（轴突的远端分支的终端）也可能涉及。其临床特点取决于所涉及的药品的种类和作用部位，从纯粹的感觉和运动周围神经的髓鞘到大或小的无髓鞘神经纤维损害，很少有颅神经损害的发生［8］。

2.1 铂化合物类 铂化合物的沉积影响DRG的主体结构，从而产生神经毒性［9］。两个公认的主要机制参与铂化合物所致神经毒性。首先，它们能够通过形成链内加合物和链间交联，来改变DNA的三级结构［10］。此外，氧化应激与线粒体的功能紊乱引发神经细胞的凋亡，p53、p38活性增加，线粒体释放细胞色素C和 ERK1/2活化均可介导神经细胞的凋亡［11］。

奥沙利铂诱导的CIPN发病机制还有一定特性，因为它诱导了急性和慢性两种不同形式的神经毒性的。奥沙利铂的急性神经毒性与轴突细胞膜表面的Na+通道功能异常有关。奥沙利铂的代谢产物草酸盐可与游离的Ca2+相结合，并使它沉淀。奥沙利铂可通过直接调节Ca2+敏感性Na+通道或间接调节Ca2+依赖性Na+通道，延长Na+通道开放时间，Na+通道异常激活与开放时间的延长导致感觉异常和肌肉震颤等临床症状［12］。关于奥沙利铂的慢性神经毒性的机制目前还存在一定争论。Takimoto等［13］认为是由于急性毒性损伤的长期积累，进而影响神经递质的释放和神经元的营养机能，从而产生慢性神经病变。也有研究认为是由于奥沙利铂在DRG中积累，进而诱导其凋亡相关［14］。

2.2 微管蛋白抑制剂 常见微管蛋白抑制剂包括紫衫类和长春花碱类等。一般来说紫杉类诱发的CIPN发病的机制包括干扰微管系轴突运输，DRG和外周神经巨噬细胞的活化，以及在脊髓内小胶质细胞的活化，通过介导信号传导引发紫衫类所致CIPN［15］。因此其作用靶点包括感觉神经元胞体和神经轴突。此外，紫杉烷类还可导致轴突微管两极重置和细胞器流失［5］。长春花碱类药物通过抑制GTP的水解，阻止微管蛋白从可溶二聚体转换为微管的聚合作用，导致轴突微管的缺失及长度、分布和定向的改变，使得轴突运输异常与轴突退化［16］。

2.3 沙利度胺 沙利度胺所致神经毒性被认为由于它的抗血管生成特性减少了神经的血液供应，而造成的DRG功能和代谢改变。神经营养因子的活性的失调也是产生神经毒性的主要原因［17］。

2.4 硼替佐米 硼替佐米引起的周围神经病变是形态学改变，在脊髓内、背根神经节和外周神经的Aδ和C外周神经纤维特定功能的改变。此外通过抑制活化的NFkB，增加神经营养因子的微管蛋白聚合，造成线粒体、内质网受损也可能是引起CIPN的重要因素［18，19］。

3 CIPN的发生率、严重程度和风险因素

3.1 铂化合物类 顺铂所致周围神经损害约在60%的病人发生，剂量限制毒性的范围阈值为225～500mg/m2［2］。其中只有10%的人能发生3～4级神经毒性［20］。且顺铂/紫杉醇的联合比顺铂单药治疗时发生率高［21］。而卡铂的神经毒性较顺铂和奥沙利铂少得多［2］。

急性奥沙利铂引起的神经毒性，普遍认为各种以奥沙利铂为基础的方案，剂量范围为85～130mg/m2治疗的患者，绝大多数会出现神经毒性［8］。严重急性OXLIPN（奥沙利铂引起周围神经病变），发生率多达22%［22］。低温和奥沙利铂滴注的时间也是急性OXLIPN主要的风险因素［23］。另一方面，在慢性奥沙利铂诱导的OXAIPN的感觉神经症状的总发生率的范围是60%～75%，包括FOLFOX4，FOLFOX6或XELOX等含奥沙利铂方案治疗的患者［24］。输注奥沙利铂的累积剂量、时间和化疗前周围神经病变的存在是慢性OXAIPN产生最重要的诱因［25］。

3.2 微管蛋白抑制剂 紫杉醇比多烯紫杉醇的毒副作用大，他们的CIPN总发病率分别约60%和15%［26，27］。3～4级的CIPN紫杉醇比多烯紫杉醇更为常见［2］。紫杉醇的剂量限制毒性是1000mg/m2，多西他赛的剂量限制毒性是400mg/m2［28］。其他风险因素包括之前或同时使用铂化合物，已有的外围神经病变和持续输液时间（1～3小时输液或24小时输液）［29］。长春新碱所致CIPN周围神经病变是剂量限制性，多达60%的患者可能产生1-2级CIPN，主要是感觉或感觉运动神经病变，长春新碱累积剂量毒性在30～50mg之间［30］。

3.3 沙利度胺 在一项复发或难治性多发性骨髓瘤的疗效与沙利度胺单药治疗的安全性临床试验的分析结果显示，CIPN的总发病率可高达44%［31］。此外，另一个多发性骨髓瘤患者的荟萃分析显示，沙利度胺单一疗法后出现3～4级神经毒性的发生率是6%，且不确定具体哪些因素增加了的沙利度胺CIPN的发生［32］。3.4 硼替佐米 硼替佐米的CIPN的临床发病率高，在复发或难治的多发性骨髓瘤治疗中，75%的患者可发生1～2级的神经毒性，同时12%患者可能出现3～4级的神经毒性［33］。硼替佐米的累积剂量效应仍然CIPN的主要触发因素，神经毒性的严重程度随剂量增加而加重［34］。

4 CIPN的预防与治疗

虽然许多国内外文献报道神经营养因子、抗氧化剂、抗癫痫药和螯合物等可以对CIPN进行有效的预防与治疗［3，5，12，16，30］。但在2014年4月14日，ASCO发布了CIPN新的防治指南。由于缺乏高质量的、一致性证据，ASCO不推荐使用任何药物用于CIPN的预防。指南特别指出医生不应为正接受神经毒性药物治疗的癌症患者提供下列药物用于CIPN的预防。如：乙酰左旋肉碱、氨磷汀、阿米替林、谷胱甘肽、尼莫地平、Org 2766、维生素E等。指南专家组进行了广泛的文献总结，发现尽管已有很多种药物接受了评价，但迄今尚无一种药物被证明对化疗诱发性神经病变有效。基于近期安慰剂对照临床试验的阳性结果，该指南认为度洛西汀是最优选的药物，同时也列出了其他可选药物。尽管缺乏强有力证据，但可以考虑加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药，以及含有巴氯芬、阿米替林和氯胺酮的外用制剂。指南反对将多种治疗其他类型神经病变疼痛的药物用于确诊的CIPN的治疗，包括乙酰左旋肉碱、氨磷汀、阿米替林、尼莫地平和维生素E等［35］。

各种康复方法，如平衡和步态再培训，以及利用矫形器，已经被证明具有积极的作用，以防止在患者周围神经病变的行动不便，并协助他们适应病变后的活动能力，改善生活质量。另外有氧和阻力运动，心理治疗，生活环境规划，正确护理治疗，以及自我管理治疗，能有效减轻CIPN症状对生活质量的影响［36，37］。

中医中药疗法现在也被普遍应用，包括：益气、温阳、活血、通络、针灸治疗等［16］。然而，最近公布的临床研究的荟萃分析发现，没有支持使用针灸治疗CIPN可以对CIPN有益的足够证据，需要进一步研究［38］。CIPN患者使用中草药也有报道其具有保护和修复神经受损的功效［16］。然而，它类似于针灸治疗一样，还没有足够的证据证明其有效。

5 结语与展望

CIPN是化疗所致最严重的不良反应之一，对患者的生命质量有严重的影响。由于目前没有一个能准确评估CIPN的标准、有效的预防与治疗措施，造成CIPN长期持久性的影响病人生命质量。促进CIPN预防与治疗的发展，我们在未来还需要解决几个重要问题：如何衡量神经毒性的发生率；如何评价周围神经病变的严重程度；如何估算其化疗中止后的长期症状；如何收集临床信息以及利用这些信息；确定可靠的生物标记，允许预知CIPN高危的患者；研究能有效预防和治疗CIPN的药物。以大型前瞻性实验数据为依据，进一步了解其病理生理变化，发现预测因子、早期神经病变标志、更敏感的诊断技术和有效的神经保护与治疗策略，提高患者生存质量。

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A

1004-2725（2016）05-0345-04

741000甘肃 天水，天水市妇幼保健医院药剂科（张旭红）；741000甘肃 天水，天水市第一人民医院药剂科（刘孝先）

张旭红；E-mail：Liruilin2015@163.com