慢性阻塞性肺疾病表型研究进展

于海建

慢性阻塞性肺疾病表型研究进展

于海建

慢性阻塞性肺疾病（COPD）表型是指具有独特临床特征和预后的患者组别，COPD表型的提出有助于选择更适合的治疗方案、改善患者的预后。本文就其表型种类包括临床表型、生理学表型、影像学表型、COPD表型、频繁急性加重表型、全身炎症反应表型、全身合并症以及研究方法和存在问题的研究进展进行了综述。

慢性阻塞性肺疾病；表型；疾病进展

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructivepulmonary disease，COPD）是一种以气流受限为特征的疾病，具有气流受限不完全可逆、呈进行性发展特点［1］。作为一组疾病，COPD虽然其定义相同，但在临床表现、疾病进展、治疗反应、预后等方面存在明显差异，由此产生了新的观念，即COPD的表型［2］。通常意义的表型是指生物体特定的外观及组成部分，在此所说的表型是指具有独特临床特征和预后的患者组别，COPD表型的提出有助于选择更适合的治疗方案、改善患者的预后。本文就目前的研究进展做一综述。

1 表型种类

1.1 临床表型 年龄、性别、吸烟史、种族、基因均会影响疾病的临床表现和预后。随着年龄的增长、肺功能会逐渐下降，这点在男性患者中表现更为明显［3］。吸烟者较不吸烟者呼吸道症状明显为多，第一秒用力肺活量下降明显，每年的死亡率明显增高［4］，国内研究表明：我国女性COPD发病率5.1%［5］，但女性患者在生物学、社会学和生理学方面与男性有不同的表现，女性患者的主要危险因素是室内烹饪和取暖设备中的烟雾及生物燃料，女性多表现为气道病变型，这与男性以肺气肿病变型明显不同，女性气道阻塞的可逆性更差，在相同的环境下，女性的生活质量会更差，并有较高的抑郁焦虑患病率［6］。

1.2 生理学表型 肺功能是评价COPD严重程度和分级的一项重要指标，其指标包括用力肺活量FVC、第一秒用力肺活量FEV1以及二者的比值，其中FEV1快速下降者可能是一个独特的COPD表型。吸烟者其FEV1下降的速率明显快于不吸烟者，在任何年龄戒烟都可以减慢FEV1下降的速率［7］，FEV1下降的速率与炎症标志物也有明显的关联［8］，COPD患者中FEV1下降较快者的血浆C反应蛋白水平明显增高，强烈提示全身炎症反应与FEV1下降有关联，从而决定了COPD患者FEV1下降的速率存在差异，FEV1下降明显者有较高的住院率和病死率［9］。

1.3 影像学表型 目前临床上判断COPD严重程度主要通过肺功能检查，但部分配合不好和重症患者会对结果的判断产生偏差，利用HRCT进行定量检测能更好地反映患者病情严重程度，Kitgguchi等［9］对85例稳定期COPD患者进行HRCT检查，并评估支气管璧增厚和肺气肿严重程度，并由此划分为3个表型：A型（无或轻微肺气肿，LAA（低衰减区域）≤1级），不考虑合并支气管璧增厚，E型（存在LAA≥2级肺气肿，但不合并支气管璧增厚），M型（同时存在LAA≥2级的肺气肿和≥1级的支气管璧增厚。在上述三型患者中，A型患者吸入β2受体后，支气管扩张效应明显好于其他类型，而在吸入糖皮质激素后的支气管扩张效应，E型最差。

1.4 频繁急性加重表型 COPD急性加重是值得重视的临床类型，根据GOLD 2013年的指南，急性加重的定义是每年2次或以上的频繁发作［10］，每次急性加重都可以造成肺功能急速下降，其恢复往往需要数周的时间［11］，究其原因，约一半的患者急性加重的原因与下呼吸道炎症有关，虽然在稳定期患者也有细菌在呼吸道的定植，在急性加重时往往有新菌株的感染，尽管如此，仍有一部分患者的急性加重不能判断原因，某些特定人群更倾向于反复急性加重［12］。Hrust［13］的研究也证实了这一类型的存在，该设计共分析了2138例COPD患者，观察时间长达3年，该研究将所有患者分为两组：非频繁急性加重（0～1次/每年）和频繁急性加重（≥2次/每年），第一年加重频率是第二年的预测指标，这一指标的灵敏度和特异度分别是60%和83%，以此类推，第三年也存在类似情况，在低加重频率和高加重频率患者中，分别有84%和56%维持原有的加重频率，由此可见，询问患者以前数年急性加重次数是预测以后慢阻肺急性加重频率最方便和准确的方法。频繁急性加重造成了患者的住院次数增多，死亡率增加，社会负担增加［14］。频发急性加重的危险因素因各项研究的患者异质性而不同。欧洲COPD纵向随访研究（ECLIPSE）发现，随着肺功能严重程度增加，急性加重的发生频率和严重程度也相应增加。在随访的第1年，每人每年急性加重发生次数2期为0.85，3期为1.34，4期为2.00。2～4期患者分别有22%、33%和47%发生2次以上的急性加重，既往急性加重史、胃食管反流、生命质量下降及白细胞升高是频发急性加重的危险因素［15］。

1.5 全身炎症反应表型 慢阻肺患者存在全身炎症反应，可能是一种独特的表型。目前认为COPD患者的全身效应与全身炎症反应密切相关［16］。除了肺部炎症外，即使病情相对稳定的轻度COPD患者血循环中C反应蛋白、IL-6、纤维蛋白原胞等多种炎症因子和炎症细胞水平都明显升高，并且可影响患者心血管、骨骼肌、内分泌代谢等多个系统。虽然COPD全身炎症的机制尚不清楚，但可能的致炎因素有吸烟、木材烟雾、呼吸道细菌和病毒感染及氧化应激反应。有研究认为：COPD的全身性炎症称为肺部炎症的“溢出（over. spill），但也有研究者认为COPD只是慢性系统性炎症综合征的一部分［17］。研究发现在COPD稳定期，CRP水平与患者年龄，呼吸困难和生活质量直接相关，与运动能力和呼吸道阻塞的程度呈负相关［18］。COPD患者循环CRP水平与感染程度呈正相关而与FEV呈负相关，COPD急性加重期患者CRP水平增加更明显，CRP、纤维蛋白原等增加对COPD患者肺功能的下降呈加速作用［19］。且CRP、TNF-α、IL-6和NO水平与疾病严重程度相关，同时CRP、IL-6、IL-8、纤维蛋白原水平与运动耐量关系密切［20］。

1.6 全身合并症 随着COPD研究的不断深入，其全身合并症的问题越来越受到重视，COPD的合并症是在COPD发生发展的过程中同时又罹患与COPD有相似发病因素或发病机制的一种或多种疾病，合并症的存在对慢阻肺的预后产生了重要的影响［21］，这些合并症加重了COPD患者病情的严重性，影响其生活质量。其中心血管系统的合并症最常见且影响最为严重，以缺血性心脏病、心力衰竭、房颤和高血压最为常见。既往认为呼吸衰竭是COPD患者死亡的主要原因，新近的研究发现心血管疾病是轻中度COPD患者死亡的首要因素。慢阻肺患者与心血管疾病的关系可以归纳为两方面：①慢阻肺与心血管疾病都是常见病，两者有共同的危险因素，如吸烟、全身炎症等，故出现类似的发病机制；②继发于肺部疾病的心脏疾病，如继发性肺动脉高压和因胸内压增高导致的心室舒张功能能障碍。

胰岛素抵抗和代谢综合征普遍存在于COPD患者，可显著增加其临床事件发生，并严重影响其预后。合并糖尿病的COPD患者预后较未合并糖尿病患者差，往往可致患者的住院率和病死率增加［22］，而对糖尿病、胰岛素抵抗，肥胖及脂质代谢异常的治疗不仅可以降低COPD患者心血管事件的发生率，还能显著提高患者的肺功能。

营养不良是慢性阻塞性肺疾病患者常见的并发症，在老年患者尤为明显，病程长，反复肺部感染、呼吸衰竭、低氧性肺动脉高压造成高代谢、高分解状态，进一步加重营养不良导致恶性循环。国外流行病学资料显示，COPD患者营养不良的发生率为24%～7l%，住院患者发生率可高达50%以上［23］，COPD与营养不良互为因果关系，两者的相互作用加速了病情的恶化。

2 COPD表型研究的方法和存在问题

目前研究COPD表型的方法主要是聚类分析法，并取得一定成果。聚类分析（cluster analysis）是用数学方法研究和处理给定对象分类的一种多元统计方法，是通过距离的远近与相似程度来判断个体是否有聚集现象。Wardlaw等［24］选取49例患者，按目前肺功能的诊断标准，其中27例诊断支气管哮喘，22例诊断COPD，综合8项指标，进行聚类分析，结果发现，第一类主要是COPD患者，但其中包括诊断哮喘的3例患者，在第二类主要是哮喘的患者中也包含2例诊断COPD的患者，从而得出了聚类分析用于气道疾病的分类可能是一种有效和客观的方法。尤其是对那些具有相当大差异的疾病，使用聚类分析法似乎特别适合，魏丹丹［25］等应用该方法研究了168例COPD患者后也认为：聚类分析能最大限度地将同质的患者归为一类，将不同质的患者划分到不同的类中，是研究COPD表型的较好的方法。

COPD表型的提出为有效治疗COPD患者提供了新的思路，随着研究的进展我们可以根据表型特征制定相应的治疗策略并可更好地指导治疗，但在表型研究中尚有许多问题需要解决，如目前表型的研究仅仅是提出概念后的起步阶段，需要大量的临床验证，目前的表型分类仅仅是一个理想化的单一模式，实际临床过程要复杂得多，各种表型中有演变或者交叉合并，诸如此类问题为以后的研究提出了更大的挑战，尚需进一步深入探索和总结。

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A

1004-2725（2016）05-0349-03

510800广东 广州，南方医科大学附属花都医院呼吸内科

作者：于海建，E-mail:yuhaijian915@126.com