慢加急性肝衰竭患者肠道菌群失调情况及影响因素分析

廖 威， 唐 艳， 范文瀚， 陈 怡， 吴 琼， 黄 杰

中国人民解放军海军军医大学第一附属医院 感染科，上海 200433

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病基础上出现的急性肝损伤疾病，临床表现为黄疸、凝血障碍、腹水等，病情进展快、预后较差[1]。目前，ACLF发病机制尚未明确，可能与遗传、免疫、病毒感染、环境等多种因素有关。有研究表明，在内外环境发生变化时，人体肠道菌群平衡容易被破坏，从而使宿主致病[2-3]。ACLF患者常伴肠道菌群失调，肠道菌群失调可能在ACLF发病过程中起到重要作用[4]。了解ACLF患者发生肠道菌群失调原因对深入了解ACLF发病机制、进行有效干预及改善预后具有重要价值。本研究旨在探讨ACLF患者肠道菌群失调发生情况及相关影响因素。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2015年1月至2020年2月中国人民解放军海军军医大学第一附属医院收治的387例ACLF患者为研究对象。纳入标准：(1)符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[5]中关于ACLF的诊断标准；(2)年龄18～75岁；(3)临床资料完整；(4)患者知情并签署同意书。排除标准：(1)存在溶血性、梗阻性黄疸；(2)合并恶性肿瘤、失代偿性腹腔积液；(3)其他原因导致的肝衰竭。本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 研究方法 收集患者临床资料，包括性别、年龄、ACLF分期、是否存在肝硬化基础、终末期肝病评估模式(model for end-stage-liver disease,MELD)评分、抗生素使用时间、营养不良情况及消化道出血、自发性腹膜炎、胆道感染、内毒素血症等并发症。留取患者入院24 h内粪便标本，若无法解便可由灌肠取得，镜检观察肠道细菌情况，按照是否发生肠道菌群失调分为失调组与未失调组，统计ACLF患者肠道菌群失调发生率。采用多因素Logistic回归分析影响ACLF患者发生肠道菌群失调的独立危险因素。

1.3 评价标准 肠道菌群失调判断参考《肠道菌群失调诊断治疗建议》[6]。以入组后2周内患者最差状态进行ACLF分期并计算MELD评分，ACLF分期[7]：早期，1.5≤国际标准化比值(international normalized ratio，INR)≤1.9，未出现并发症；中期，1.920分[8]。MELD评分[9]=3.8×ln(总胆红素)+11.2×ln(INR)+9.6×ln(肌酐)+6.4×(胆汁淤积或血液中酒精含量)，其中，胆汁淤积或血液中酒精含量不为0时，其值设为1。

2 结果

2.1 ACLF患者肠道菌群失调发生情况 387例患者中出现肠道菌群失调285例，发生率为73.6%，其中，Ⅰ度失调71例，Ⅱ度失调126例，Ⅲ度失调88例。

2.2 不同程度肠道菌群失调ACLF患者临床资料比较 不同程度肠道菌群失调ACLF患者的ACLF分期、营养不良程度比较，差异有统计学意义(P<0.05)。肠道菌群Ⅲ度失调的患者，ACLF分期和营养不良程度较高。见表1。

表1 不同程度肠道菌群失调ACLF患者临床资料比较/例(百分率/%)

2.3 肠道菌群失调、未失调ACLF患者临床资料比较 肠道菌群失调与未失调的ACLF患者的ACLF分期、抗生素使用时间、合并消化道出血、合并内毒素血症、合并自发性腹膜炎、合并胆道感染、营养不良情况比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 肠道菌群失调、未失调ACLF患者临床资料比较/例(百分率/%)

2.4 影响ACLF患者发生肠道菌群失调多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析，结果显示，ACLF分期、抗生素使用时间、合并自发性腹膜炎、合并内毒素血症、合并胆道感染、营养不良是影响ACLF患者发生肠道菌群失调的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响ACLF患者发生肠道菌群失调多因素Logistic回归分析

3 讨论

门静脉是肝的主要血供来源之一，血液主要来自于肠道，肝与肠道菌群通过门静脉和肠系膜淋巴系统而联系紧密[10]。有研究发现，肠道菌群失调可影响肝衰竭的病程进展[11]。了解ACLF患者肠道菌群失调情况及相关危险因素对评估此类患者病情及预后具有重要意义。

本研究发现，387例ACLF患者肠道菌群失调发生率为73.6%，提示ACLF患者存在较高比例的肠道菌群失调，推测肝功能可能在维持肠道菌群平衡中起到较大作用。人体肠道菌群中有30个属、500多个种类的细菌，寄生肠道微生态系统中，帮助维持肠道正常物质能量代谢、参与免疫调节及形成有效屏障抵御外来微生物的感染[12]。肠道与肝在解剖结构和功能上联系紧密，正常人体中肠道菌群组成和结构相对稳定，而ACLF患者因存在肝损伤而常出现肠道蠕动和渗透能力下降，致病菌容易滞留在肠道内增加其粘附和生长机会，过度生长的致病菌可分泌细胞毒素抑制肠道中有益菌的生长，加重肠道上皮病变和肝损伤[13]。有研究表明，肠道菌群失调与机体肝功能损伤程度关系密切，肝硬化患者肠道致病菌升高和有益菌降低明显，而肝移植后患者肠道微生态的结构和多样性往往能得到有效改善，甚至能达到与健康人群肠道相似，提示肝功能改善对肠道菌群平衡具有调节作用[14]。而本研究还发现，肠道菌群Ⅲ度失调的患者，ACLF分期和营养不良程度较高。目前，我国ACLF患者90%以上为乙型肝炎病毒感染，而ACLF分期增加往往提示乙型肝炎病毒感染时间较长和慢性乙型肝炎的病程进展。有研究表明，慢性乙型肝炎患者存在明显肠道菌群丰度降低和结构紊乱，且与慢性乙型肝炎病程相关，推测肠道菌群可能通过细菌易位增加宿主感染风险和促进炎症过度活化从而在ACLF发生发展中起作用[15]。而营养不良程度的增加往往提示患者肠道吸收功能不足，可抑制肠道优势菌群的生长，引发肠道微生态不平衡[16]。多因素Logistic回归分析显示，ACLF分期、抗生素使用时间、营养不良及合并内毒素血症、自发性腹膜炎、胆道感染是影响ACLF患者发生肠道菌群失调的独立危险因素。ACLF分期与肝功能损伤程度密切相关，而肝损伤引发的胆汁、胆酸分泌减少，造成部分细菌过度生长和细菌移位，这也是引发肠道菌群失衡的重要原因之一。内毒素血症、自发性腹膜炎、胆道感染均为 ACLF常见感染性并发症，内毒素血症可进一步加剧肝功能障碍和促进肠道内革兰阴性菌大量繁殖，自发性腹膜炎多提示腹水抗菌能力的下降和肠道细菌易位能力增加，胆道感染同样会影响胆汁和胆酸分泌，无法起到抑制肠道中革兰氏阴性菌生长作用，促进肠道菌群失衡[17]。ACLF出现的各种感染性并发症已经成为影响ACLF预后的主要原因，而抗生素的合理使用也一直是临床关注的重点。抗生素使用时间越长，在杀灭致病菌的同时，也容易杀灭肠道常驻菌，引发肠道菌群失调。针对已经感染或存在潜在感染风险患者，在选取抗生素时不仅要考虑抗生素种类、致病菌耐药性，同时，还要考虑使用时间，避免抗生素滥用。

综上所述，ACLF患者发生肠道菌群失调概率较高，而ACLF分期、抗生素使用时间、营养不良及合并内毒素血症、胆道感染、自发性腹膜炎是影响ACLF患者发生肠道菌群失调的独立危险因素。