噻托溴铵干粉吸入联合多索茶碱对重症支气管哮喘合并呼吸衰竭患者血气指标及血清超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α水平影响

齐亚丽, 李 婷， 池 燕

青海省人民医院 呼吸与危重症医学科，青海 西宁 810000

支气管哮喘的主要特征为可逆性气道受限，临床表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等[1]。重症支气管哮喘为哮喘的急性发作，若未及时治疗，短时间内可出现高碳酸血症等，且随着患者后期肺功能损伤，往往并发急性呼吸衰竭，具有极高病死率[2]。目前，针对哮喘尚无根治药物，临床主要以缓解症状为主要目标。噻托溴铵干粉吸入剂可直接作用于中央气道的M胆碱受体，具有较强的气道扩张作用[4]。多索茶碱可直接作用于支气管，起到缓解平滑肌痉挛症状的作用。但关于噻托溴铵联合多索茶碱治疗重症支气管哮喘合并呼吸衰竭的研究较少。超敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是肝分泌的一种非特异性炎症标志物。有研究发现，其可能参与哮喘的急性发作过程，其水平与炎症组织损伤程度密切相关[3]。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是由多种细胞产生的具有广泛生物活性的细胞因子。有研究显示，TNF-α与哮喘的发生、发展关系密切，其浓度能反映疾病进展情况[4]。因此，本研究旨在探讨噻托溴铵干粉吸入联合多索茶碱对重症支气管哮喘合并呼吸衰竭患者动脉血气、肺功能及炎症因子的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2017年5月至2019年5月青海省人民医院收治的86例重症支气管哮喘合并呼吸衰竭患者为研究对象。根据随机数字表法将患者分为A组与B组，每组各43例。A组：男性26例，女性17例；年龄(65.6±6.2)岁；病程(15.2±5.3)年。B组：男性22例，女性21例；年龄(66.8±6.9)岁；病程(14.9±4.8)年。两组患者在性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)符合重症支气管哮喘的诊断标准[5]；(2)年龄40～75岁；(3)近两个月内未服用过吸入性糖皮质激素或皮质内固醇类药物。排除标准：合并心脑血管疾病或糖尿病者；妊娠、哺乳期女性；对本研究所用药物过敏。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法 A组患者给予噻托溴铵粉吸入剂(德国制药公司，国药准字： H20140452)吸入治疗，每次18 μg，每日1次，早上吸入。B组患者在A组治疗方法的基础上给予多索茶碱片(黑龙江福和制药集团股份有限公司，国药准字：H19991048)口服治疗，每次200 mg，每日2次，早晚各1次。两组患者均规律治疗1个月。

1.3 观察指标及疗效判定标准 疗效判定标准[6]：(1)显效，肺部听诊无杂音，症状消失，呼吸顺畅，血气指标恢复正常；(2)有效，肺部听诊杂音减轻，症状有所改善，呼吸和血气指标趋于正常；(3)无效，症状无改善甚至加重。肺功能的测定：治疗前、后采用MS LOS型肺功能仪(德国耶格公司)监测两组患者1 s用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC比值，连续测量3次，取平均值进行计算。血气指标检测：治疗前、后采用Omin-C型血气分析仪(瑞士罗氏公司)测定两组患者血氧饱和度(oxygen saturation of blood，SaO2)、动脉血氧分压(arterial oxygen pressure，PaO2)及动脉血二氧化碳分压(artial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2)，连续测量3次，取平均值进行计算。血清hs-CRP和TNF-α检测：治疗前、后抽取清晨空腹状态肘静脉血4 ml，4℃、3 000 r/min离心15 min，收集上清液2 ml，置于-78℃下备用。采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清TNF-α水平，采用免疫比浊法测定血清hs-CRP水平，试剂盒分别由肥知恩生物科技有限公司和深圳禁美生物技术有限公司提供，严格按照说明书要求进行操作。不良反应发生情况：比较两组患者治疗期间不良反应的发生情况。

总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 A组患者的总有效率为72.1%(31/43)，明显低于B组的90.7%(39/43)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者的肺功能比较 治疗前，两组患者FEV1、FVC及FEV1/FVC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者FEV1、FVC及FEV1/FVC均显著升高，且B组患者肺功能指标均显著高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的肺功能比较

2.3 两组患者的血气指标比较 治疗前，两组患者各血气指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的SaO2、PaO2显著升高，PaCO2显著降低，且B组患者各指标显著优于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前、后各血气指标比较

2.4 两组患者的血清hs-CRP、TNF-α水平比较 治疗前，两组患者的hs-CRP、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的hs-CRP、TNF-α水平显著降低，且B组显著低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者hs-CRP、TNF-α水平比较

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 治疗期间，A组患者出现恶心2例，呕吐2例，心率失常1例；B组患者出现恶心2例，呕吐3例，心率失常3例。A组、B组患者不良反应发生率分别为11.6%(5/43)和18.6%(8/43)，组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

重症支气管哮喘是临床常见急诊重症疾病，发病时，患者支气管平滑肌发生极度痉挛，给予常规治疗后绝大多数患者哮喘状态无法得到有效控制，进一步发展诱发呼吸衰竭，严重威胁患者生命安全[7]。有研究显示，在病理生理学特征方面，重症哮喘患者有别于轻度哮喘，前者肺活检显示肺内以嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润为主要特征，因此，重症支气管哮喘合并呼吸衰竭临床主要以抗炎和舒张支气管治疗为主[8]。噻托溴铵为一种新型长效抗胆碱能药，在舒张支气管平滑肌时能够扩大气道横截面积，直接减少肺通气阻力，从而达到优化肺通气功能目的。多索茶碱是一种解痉平喘药物，具有起效快、作用时间长等特点，且相对于其他茶碱类药，不良反应少[9]。但噻托溴铵联合多索茶碱治疗重症支气管哮喘合并呼吸衰竭的研究较少。

本研究结果显示，B组患者治疗总有效率明显高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示联合用药治疗效果更佳。不同用药方式均能较好地改善重症支气管哮喘合并呼吸衰竭患者肺功能，治疗后两组患者FEV1、FEV1/FVC、FVC均明显升高，但联合用药对患者肺功能改善程度更明显。分析认为，噻托溴铵通过选择性作用于气道平滑肌细胞M1和M3胆碱受体，减少细胞内环磷鸟苷合成，进而抑制环磷腺苷降解，使细胞内Ca2+水平降低，发挥直接舒张支气管作用[10]。多索茶碱通过抑制外周和中枢磷酸二酯酶，使环磷腺苷累积，起到抗支气管痉挛作用[11]。两者联合用药发挥协同治疗效果，更好地改善气道限闭程度，提高疗效。PaCO2可用于衡量肺泡通气情况，SaO2和PaO2可用于评估机体缺氧程度和呼吸功能[12]。本研究结果显示，噻托溴铵联合多索茶碱治疗能够显著改善患者动脉血气状态，且效果优于噻托溴铵单独治疗。这与二者联用协同抑制支气管痉挛、降低二氧化碳潴留、改善机体缺氧情况密切相关。有研究表明，多种炎症标志物在哮喘合并呼吸衰竭的发生、发展中起关键性作用，hs-CRP、TNF-α在气道炎症反应增强、维持等过程中发挥重要调节功能[13]。正常人机体hs-CRP水平较低，当出现炎症、感染等情况时，其水平会急剧上升，是反映机体炎症的敏感指标[14-16]。李吉梅等[17]的研究发现，吸入或注射TNF-α后，气道阻力延迟性明显增高，且随着其水平升高，嗜酸性粒细胞逐渐浸润支气管，提示TNF-α可能参与哮喘启动环节。本研究结果显示，噻托溴铵联合多索茶碱重症支气管哮喘合并呼吸衰竭，能够显著降低患者hs-CRP、TNF-α水平，且效果优于单独噻托溴铵治疗。何牡丹等[18]的研究表明，噻托溴铵可抑制气道腺体分泌，抑制肺泡巨噬细胞释放趋化因子及中性粒细胞，从而抑制气道炎症。多索茶碱通过移植平滑肌细胞内应激物，从而抑制过度炎症反应[19]。在安全性方面，两组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示联合用药安全性较高，但亦有可能与本研究纳入的样本数较少有关。

综上所述，噻托溴铵干粉吸入联合多索茶碱治疗重症支气管哮喘合并呼吸衰竭的疗效显著，能够明显改善患者肺功能和血气指标，降低血清炎症因子hs-CRP、TNF-α水平，且安全性较高。