脓毒症合并急性肾损伤并接受连续肾脏替代治疗患者28 d死亡预测模型构建与验证

盛 松， 张艳虹， 马杭琨， 黄 烨

中国中医科学院西苑医院 急诊科，北京 100091

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，可迅速发展为脓毒症休克和多器官功能障碍，脓毒症合并急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)在临床中十分常见[1-2]。持续肾替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)虽可迅速纠正脓毒症患者的容量负荷过载和内环境紊乱，但脓毒症合并AKI的患者即使接受CRRT，病死率仍超过50%[3]。因此，需要对此类患者进行危险因素识别，建立预测死亡风险模型，对其模型效能进行评估与验证，从而尽早对此类患者进行风险识别，合理配置医疗资源，改善患者预后转归，切实提升诊疗水平。本研究为基于回顾性队列研究的二次分析，建立合并AKI并接受CRRT的脓毒症患者28 d死亡预测模型并进行内部验证。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据资料 本研究是基于一项回顾性队列研究[3]的二次分析，数据来自DATADRYAD(https://datadryad.org/stash)的数据包，https://doi.org/10.5061/dryad.6v0j9。原始研究连续收集自2009年1月至2016年9月在韩国延世大学Health System Severance医院和国民健康保险服务医疗中心Ilsan医院重症监护室接受CRRT治疗的患者2 391例。原始研究纳入标准：符合急性肾损伤网络(acute kidney injury network，AKIN)分期Ⅱ期及以上患者[血肌酐增加>2倍或尿量<0.5 ml/(kg·h)，持续12 h][4]。排除标准：年龄<18岁；妊娠或哺乳期女性；既往有慢性肾病、透析或CRRT史、肾后梗阻、肾移植史。本研究进一步排除非脓毒症患者(诊断标准为脓毒症2.0版本)[5]，最终纳入数据完整的476例患者进行二次分析。原始研究伦理由韩国延世大学卫生系统、Severance医院和制度审查委员会批准(No.4-2016-1073)。因研究数据是匿名，二次分析无需患者知情同意[6]。

1.2 研究指标 原始研究收集CRRT启动(设为0 h)时，患者年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、年龄校正Charlson并发症指数(age-adjusted Charlson comorbidity index,aCCI)[7]、是否机械通气(mechanical ventilation，MV)等人口学和临床资料；实验室理化指标，包括血红蛋白(hemoglobin，HGB)、白细胞(white blood cell，WBC)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肌酐(creatinine，CREA)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、血清白蛋白(albumin，ALB)、血碳酸氢根(hydrogen carbonate,HCO3-)、血钾(kalium，K)和血磷(phosphorus，P)等；AKIN分期(Ⅱ期和Ⅲ期)、序贯器官衰竭估计评分(sequential organ failure assessment，SOFA)[8]和急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)[9]。CRRT启动后2 h尿量(UO)和总滤出量。原始研究中，由肾病学家决定是否以及何时实施CRRT，CRRT操作流程参考文献[3]。本研究终点为CRRT启动后的28 d患者是否死亡，并分为死亡组与非死亡组。

2 结果

2.1 模型构建与Logistics回归分析 采用BS Stepwise在建模组中筛选出13个重要预测因子建立简化模型(表1)，即：Y=0.262+0.027×年龄(岁)+0.553×(男性)-0.042×HCO3-(mmol/L)+0.105×P(mg/dl)+0.096×aCCI-0.026×SBP(mmHg)-0.000 02×WBC(106个/L)+0.010×BUN(mg/dl)-0.886×ALB(g/dl)+0.016×GFR(ml/min)-0.006×UO(ml)-0.470×(AKIN Ⅲ期)+0.285×SOFA，1 mmHg=0.133 kPa,并绘制列线图(图1)。

2.2 模型校准度评价与内部验证 建模组H-L检验P=0.423，验证组P=0.064，两组P值均大于0.05，说明建模组、验证组实际值与拟合值相近，模型校准能力较好。建模组与验证组校准图的预测值与结局实际发生概率接近，提示模型的校准度较好。建模组、验证组校准曲线及95%可信区间基本位于红线之上(图2)，模型预测值小于实际发生概率，即BS stepwise模型可能会低估死亡风险。

2.3 模型区分度评价与内部验证 ROC曲线显示，建模组AUC>0.800，为0.823，95%可信区间为0.779～0.867；验证组AUC≈0.800，为0.778，95%可信区间为0.683～0.860。建模组与验证组模型整体区分度较高(图3)。建模组模型AUC=0.823，95%可信区间为0.779～0.867，SOFA模型AUC=0.741，95%可信区间为0.683～0.791，APACHE Ⅱ模型AUC=0.568，95%可信区间为0.517～0.636。DeLong检验显示，建模组与SOFA模型、APACHE Ⅱ模型AUC比较，差异均有统计学意义(P=0.001，P<0.001)。验证组模型AUC=0.778，95%可信区间为0.694～0.845，SOFA模型AUC=0.729，95%可信区间为0.628～0.836，APACHE Ⅱ模型AUC=0.578，95%可信区间为0.484～0.677。DeLong检验显示，验证组模型与SOFA模型、APACHE Ⅱ模型AUC比较，差异均有统计学意义(P=0.004，P<0.001)。建模组和验证组模型区分度优于SOFA、APACHE Ⅱ(图4)。建模组模型与SOFA模型比较IDI=0.241，95%可信区间为0.122～0.359，Z=3.981，P<0.001，与APACHE Ⅱ模型比较IDI=0.383，95%可信区间为0.266～0.499，Z=6.436，P<0.001，建模组相对于SOFA、APACHE Ⅱ模型整体预测能力明显改善，综合判别能力分别提高24.1%、38.3%。验证组模型与SOFA模型比较IDI=0.126，95%可信区间为0.072～0.324，Z=2.251，P=0.021，与APACHE Ⅱ模型比较IDI=0.221，95%可信区间为0.023～0.420，Z=2.190，P=0.029，验证组相对于SOFA、APACHE Ⅱ模型整体预测能力明显改善，综合判别的能力分别提高了12.6%和22.1%。

表1 接受CRRT的脓毒症合并AKI患者28 d死亡预测模型回归分析

图1 接受CRRT的脓毒症合并AKI患者28 d死亡预测模型列线图

图2 接受CRRT的脓毒症合并AKI患者28 d死亡预测模型校准曲线(a.建模组；b.验证组)

2.4 模型有效性评价与内部验证 DCA结果表明，建模组患者28 d病死率为3%～92%，验证组患者28 d病死率为3%～86%，模型应用准确性和净获益最高，且好于SOFA、APACHE Ⅱ模型，超出该范围模型准确性有限，净获益明显下降(图5)。

图3 接受CRRT的脓毒症合并AKI患者28 d死亡预测模型ROC曲线(a.建模组；b.验证组)

图4 模型与SOFA、APACHE Ⅱ模型AUC比较(a.建模组与SOFA模型；b.建模组与APACHE Ⅱ模型；c.验证组与SOFA模型；d.验证组与APACHE Ⅱ模型)

图5 模型与SOFA、APACHE Ⅱ模型DCA比较(a.建模组；b.验证组)

3 讨论

本研究运用BS stepwise构建接受CRRT的脓毒症合并AKI患者28 d死亡预测模型，经过校准度(H-L检验和校准曲线)、区分度(AUC和IDI)、有效性(DCA)评价和随机拆分验证，表明建模组和验证组模型的预测准确性均良好，为个性化预测此类患者的死亡风险和预后转归等提供依据。此外，本研究使用BS 1 000次估计校准曲线、ROC曲线和IDI的95%可信区间，充分考量模型评价不确定性和模型性能总体差异。

本研究建模中13种因素中，SOFA评分、GFR、ALB在模型中得分最高，符合临床此类患者预后转归特点。模型中得分最高的是SOFA评分，SOFA评分是通过主要器官功能损失程度对患者进行预后判断的评分系统，SOFA评分越高，临床预后越差[16]。一项国内多中心ICU脓毒症合并AKI并接受CRRT患者的死亡危险因素分析中，SOFA评分的OR=1.078,95%可信区间为1.033～1.116，P=0.042[17]。本研究中，SOFA评分OR=1.201，95%可信区间为1.201～1.474，P<0.001，与上述研究结果相似[17]。有研究报道，50%～85%的脓毒症患者早期GFR增加，存在肾超滤现象[18-19]。脓毒症早期AKI及GFR升高主要因高心输出量和肾血流量增加导致[20]。有研究报道，GFR升高可能与全身炎症反应相关，且这种相关性独立于血流动力学变化[21]。本研究结果显示，ALB也是接受CRRT的脓毒症合并AKI患者28 d死亡的影响因素之一。Takegawa等[22]在一项回顾性观察研究中发现,ALB降低和ALB每日变化幅度与ICU脓毒症患者的死亡风险显著相关。

综上所述，BS stepwise模型能较好预测合并AKI并接受CRRT的脓毒症患者28 d死亡风险，有助于临床判断患者预后。但本研究尚存在一定局限性。首先，本研究的模型预测数据来源于韩国两个中心的ICU，能否外推到其他人群尚未可知，需要进一步的外部验证；第二，本研究是一项基于回顾性研究的二次分析，可能存在暴露-怀疑偏倚等影响预测结果;第三，原始数据未能采集所有对28 d死亡产生影响的变量，如肠内营养起始时间[23]、血乳酸[24]和具体治疗药物等信息，可能会影响模型预测的准确性。最后，本研究为回顾性研究的二次分析，仍需要前瞻性研究进一步验证。