羊膜移植术与睑缘缝合术治疗单纯疱疹病毒感染所致神经营养性角膜炎3期患者疗效研究

高健桐， 高明宏

1.锦州医科大学北部战区总医院研究生培养基地，辽宁 沈阳 110016；2.北部战区总医院 眼科，辽宁 沈阳 110016

神经营养性角膜炎是因影响角膜的一些局部或全身性疾病破坏三叉神经眼支导致角膜敏感性下降及营养障碍，进而引起角膜上皮细胞损伤的一种眼表疾病，也是一种角膜退行性疾病，病灶很难自行愈合。神经营养性角膜炎病因涉及广泛，如维生素A缺乏症、糖尿病、多发性硬化症、干眼症、疱疹病毒感染等，长期局部眼表用药也可能导致角膜神经损伤和角膜敏感度降低。本研究探讨羊膜移植术与睑缘缝合术治疗单纯疱疹病毒感染所致神经营养性角膜炎3期患者的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析自2014年1月至2020年11月北部战区总医院眼科收治的40例(40眼)单纯疱疹病毒感染所致神经营养性角膜炎3期患者临床资料。根据治疗方法分为羊膜移植术组(n=20，20眼)与睑缘缝合术组(n=20，20眼)。纳入标准：(1)均符合单纯疱疹病毒感染所致神经营养性角膜炎诊断[1]；(2)分期参考Mackie分类法[2]；(3)角膜知觉严重减退或消失；(4)角膜溃疡直径在3～8 mm之间，前节光学相干断层成像测深度不超过后弹力层；(5)年龄18～90岁；(6)无与本病相关的全身性疾病史和外伤史。排除标准：(1)存在影响术后视力及角膜愈合的其他病变者；(2)角膜知觉减退不明显者；(3)不能配合眼部检查者。羊膜移植组患者男性12眼，女性8眼；年龄(63.35±14.15)岁 ；术前病灶面积(12.56±6.17)mm2。睑缘缝合组患者男性15眼，女性5眼；年龄(55.10±12.00)岁；术前病灶面积(15.07±6.59)mm2。两组患者术前溃疡深度均达到基质层。两组患者性别、年龄、术前病灶面积等临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术方法 两组患者手术均由同一术者完成。羊膜移植术组：采用瑞济生物工程技术公司生产的新型干燥凹凸面羊膜，结构为人胎盘基底膜，面积为15 mm×15 mm。眼科常规消毒，丙美卡因表面麻醉后，生理盐水冲洗3次，取冻干人羊膜上皮基底面向下覆盖于角膜表面，用10-0尼龙缝线在角膜缘内0.5 mm间断褥式缝合，剪去多余羊膜组织，配戴角膜接触镜，羊膜溶解后方可拆除缝线。睑缘缝合术组：局部麻醉下用镊子夹住并翻转睑缘，用刀片于上下睑中外1/3处的缘间部做两道垂直于睑缘的浅层切口，切口相距5 mm，在两切口间的睑缘区沿灰线作深约2～3 mm切口。距睑缘3 mm上下睑缘对应切口处给予褥式缝合，将一小棉枕垫于线圈内结扎缝合，使上下睑缘切口完全吻合。术后9～11 d拆线。

1.2.2 术后用药 两组患者均给予更昔洛韦滴眼液(湖北远大天天明制药有限公司生产，国药准字：H20041429)，每日3次；玻璃酸钠滴眼液(德国URSAPHARM Arzneimittel GmbH，国药准字：H20150150)，每日4次；左氧氟沙星滴眼液[日本参天制药株式会社能登工厂,参天制药(中国)有限公司分装，国药准字：J20150106]，每日3次。两组患者均用药治疗90 d。

1.3 观察指标 记录两组患者治疗前及治疗后14、30、90 d角膜表面病灶面积、最佳矫正视力(应用logMAR视力表记录)，计算并比较两组患者治疗前与治疗后14、30、90 d角膜表面病灶面积、最佳矫正视力的差值。记录并比较两组患者治疗后14、30、90 d治愈率。临床疗效评价的主要变量为角膜愈合，治愈为给予荧光素染色后，在裂隙灯观察下病变区直径<0.5 mm[3]。

2 结果

2.1 两组患者角膜表面病灶面积变化情况 治疗前，两组患者角膜表面病灶面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后14、30 d，睑缘缝合组患者角膜表面病灶面积改善情况优于羊膜移植术组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后90 d，两组患者角膜表面病灶面积改善情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者角膜表面病灶面积变化情况比较面积/mm2)

2.2 两组患者最佳矫正视力变化情况 治疗前，两组患者最佳矫正视力比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后14、30 d，睑缘缝合组患者最佳矫正视力改善情况优于羊膜移植术组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后90 d，两组患者最佳矫正视力改善情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者最佳矫正视力变化情况比较

2.3 两组患者治愈率比较 治疗后14 d，睑缘缝合术组治愈率为70%(14/20)，高于羊膜移植术组的50%(10/20)，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后30 d，睑缘缝合术组治愈率为80%(16/20)，高于羊膜移植术组的60%(12/20)，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后90 d，羊膜移植组治愈率为90%(18/20)，睑缘缝合术组治愈率为100%(20/20)，两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

导致神经营养性角膜炎的根本原因在于无法恢复角膜神经的营养供给以及不能改善角膜三叉神经的敏感度。角膜感觉丧失会直接导致泪液反射受损，影响角膜上皮细胞生长环境，包括与角膜敏感度密切相关的两个反射弧，即调节眼睑运动的运动弧和调节杯状细胞、泪腺和睑板腺分泌的自主反射弧。这两个反射弧起到眼泪膜的产生、稳定及维持作用[4]。同时，角膜神经纤维还释放神经递质，如P物质、降钙素基因相关肽、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、血清素、神经肽Y、血管肠肽等，为眼表组织提供营养支持，刺激伤口愈合，并保持解剖完整性[3]。当角膜感觉神经受损时，上述机制发生改变，导致角膜上皮细胞自我更新、愈合和分裂功能受损，从而发生神经营养性角膜炎。

神经营养性角膜炎的治疗很大程度上受疾病分期和严重程度影响[2]。在治疗过程中，应停用抗精神病、抗组胺等药物，减少药物对眼表的毒性作用，不含防腐剂的人工泪液对各个阶段神经营养性角膜炎都有较好的效果。神经营养性角膜炎1期治疗以保护上皮细胞、改善上皮质量为主。神经营养性角膜炎2期治疗旨在促进角膜上皮愈合，阻止病情进展，其中，自体血清滴眼液已用于眼表重建，内含大量神经生长因子为角膜上皮细胞增殖、迁移、成熟提供合适的条件[5]。神经生长因子的衍生物Cenegermin滴眼液在治疗神经营养性角膜炎中可有效改善角膜神经支配受损等症状，但其储存条件和治疗费用限制其应用[6-7]。本研究患者为神经营养性角膜炎3期，以角膜溃疡为主，临床治疗必须促进角膜上皮的愈合，防止发生眼穿孔。外科手术治疗方法主要包括睑缘缝合术、结膜瓣手术和羊膜移植术等，其中，睑缘缝合术为最简单、最广泛应用的促进角膜愈合的方式，可大大缩小眼表显露面积，减少泪液蒸发，同时，可消除睑结膜对角膜上皮的机械磨损，可有效恢复眼表的完整性，但也会损害美观和视觉功能[8-9]。如神经营养性角膜炎3期患者上皮缺损面积较大、深度较深，睑缘缝合术和羊膜移植术治疗效果欠佳，需要板层或穿透性角膜移植术，但因缺乏神经营养支持，角膜移植的成功率很低，存在伤口愈合不良和持续性上皮缺损复发的风险[10]。羊膜移植术可起到机械绷带和释放神经营养因子、细胞因子的双重作用，同时，可促进角膜上皮愈合，减少眼表炎症和新生血管长入，生物羊膜材料也有取材方便、手术方式相对较容易等优势[3]。Chen等[7]研究报道，通过羊膜移植术治疗15例(16眼)处于重症神经营养性角膜炎患者，其中，4眼延迟愈合，3眼经睑缘缝合后全部愈合。

本研究结果显示，治疗后14、30 d，睑缘缝合组患者角膜表面病灶面积、最佳矫正视力改善情况及治愈率均优于羊膜移植术组，差异有统计学意义(P<0.05)。这可能与眼睑瞬目次数减少，角膜显露时间缩短，上皮细胞修复加快，从而产生更多的神经营养因子有关。治疗后90 d，睑缘缝合术组患者治愈率100%(20/20)；羊膜移植术组患者治愈率90%(18/20),2例患者虽有好转但症状并未消失。说明两种术式治疗神经营养性角膜炎3期的长期疗效均较好。本研究未对角膜上皮神经恢复进行观察研究，后续研究中应着重观察不同治疗方法对角膜神经的影响。

综上所述，睑缘缝合术、羊膜移植术均为治疗神经营养性角膜炎3期患者的有效方法，两种术式的长期疗效均较好，但传统睑缘缝合术可更快的改善角膜表面病灶面积、最佳矫正视力，短期内获得更高的治愈率。