特发性肺纤维化与胃食管反流的关系进展研究

刘尚尚 王作飞(通信作者)

271000 枣庄市立医院消化内科1，山东枣庄

271000 枣庄市市中区人民医院呼吸内科2，山东枣庄

特发性肺纤维化属于一种进行性、慢性间质性肺疾病，从确诊起患者生存期约3～5年[1]。现阶段，有关特发性肺纤维化的具体发病原因尚不清楚，然而肺泡上皮细胞相关发病机制逐渐受到更多重视。临床研究结果显示，肺泡上皮细胞受到一些未知因素的持续影响出现凋亡或者损伤，因为持续暴露而导致上皮下间质出现过度修复，该过程的特点主要为成纤维细胞活化，最终出现肺纤维化[2]。病毒感染、金属粉尘暴露、某些木材和药物、年龄、吸烟、遗传易感性等与上皮细胞的凋亡、损伤密切相关。特发性肺纤维化患者容易发生胃食管反流病，而胃食管反流病引起的微量胃内容物吸入则可能是特发性肺纤维化患者出现肺泡上皮细胞损伤的主要原因。对胃食管反流病进行积极治疗，进而对特发性肺纤维化患者的预后进行改善，成为现阶段临床研究重点[3]。本文主要分析特发性肺纤维化与胃食管反流病的关系，以期为特发性肺纤维化的防治提供指导。

胃食管反流与特发性肺纤维化病情的关系

在所有特发性肺纤维化患者中，存在胃食管反流的患者人数占比高达87%，明显高于普通人群。出现这种情况可能是由于跨膈压增加、胸内负压增加、肺容积缩小等因素导致。这种机制所引起的胃内容物反流，在纤维化逐渐加剧的过程中会变得更加频繁，然而，在全部的胃食管反流患者中，大约有90%患者无显著症状[4]。通过对比单纯胃食管反流患者与特发性肺纤维化伴胃食管反流患者的临床资料发现，二者的食管下段括约肌蠕动及张力虽然并无异常，然而特发性肺纤维化伴胃食管反流患者的食管上端括约肌张力更佳，而且近端食管酸液暴露更加明显，表明特发性肺纤维化患者更容易发生吸入。在近端反流现象逐渐加剧的过程中，支气管肺泡灌洗液(BALF)中的胃蛋白酶含量也会逐渐增加。有临床研究表明，病灶左右不对称的特发性肺纤维化患者更容易发生胃食管反流[5]。此类患者处于睡眠状态时下部肺脏的纤维化程度更加显著，而且进展也更快。胃食管反流所引起的吸入可能是特发性肺纤维化病情发展的主要因素之一。但需要注意的是，胃食管反流对纤维化的促进关系不只局限于病灶左右不对称的特发性纤维化患者。胃食管反流还可能引起肺功能减退，增加急性加重的频率。同时，胃食管反流与肺移植患者闭塞性细支气管炎的发生也存在显著相关性。

慢性吸入与特发性肺纤维化特点的分析

胃食管反流引起的持续、微量吸入可能会在一定程度上损伤肺部，然而临床中吸入对患者的影响，与特发性肺纤维化的表现存在不同。吸入性炎症不仅会引发吸入性肺炎，而且可能出现对生命安全可造成严重威胁的急性呼吸窘迫综合征。吸入性炎症的病情常为恶化或痊愈，而特发性肺纤维化则表现为持续进展，二者的临床经过并不相同[6]。

在影像特点方面，吸入性炎症与特发性肺纤维化不同。吸入性炎症主要表现为磨玻璃样阴影或炎症样浸润影。蜂窝样改变是特发性肺纤维化的主要高分辨率CT 特点。对于特发性肺纤维化患者，其病情可能存在差异，然而其影像学特征大致相同[7]。现阶段有关吸入性炎症能否转变成蜂窝肺，临床中还缺乏报告证实。所以从影像学方面进行分析，无法将胃食管反流确定为特发性肺纤维化的最初发生因素。

在肺部病理表现方面，吸入性炎症与特发性肺纤维化不同。吸入性炎症主要表现为异物巨细胞、细支气管炎、含脂质丰富的肺泡巨噬细胞。动物实验结果发现存在以支气管为中心的机化性肺炎及炎症，吸入也可能导致人类机化性肺炎[8]。特发性肺纤维化的病理特点包括纤维化、广泛的成纤维细胞抗凋亡、肺泡上皮细胞凋亡。吸入性炎症无广泛上皮细胞凋亡、纤维化，炎症期间的肌成纤维细胞会出现自然凋亡。从病理特点分析发现，两者存在明显差异。

在发病率方面，吸入性炎症与特发性肺纤维化不同。在人群中，胃食管反流具有较高的发病率，亚洲国家、西方国家的胃食管反流发生率分别为6%～10%、10%～20%[9]。特发性肺纤维化发病率为50/10万，甚至更低。从概率上分析，胃食管反流不是特发性肺纤维化的重要致病因素。相关临床研究结果表明，采用抗反流手术治疗能显著改善胃食管反流患者的肺功能，胃食管反流会在一定程度上影响气道功能[10]。

吸入性炎症和特发性肺纤维化虽然存在不同之处，然而也不能排除以下可能。如果肺脏出现广泛的肺泡上皮细胞凋亡，吸入引起的损伤表现和常人存在差异。对于特发性肺纤维化患者来讲，其BALF 中的酸度较高。对于正常人群来讲，这种刺激可能并不会引起肺纤维化，然而对于特发性肺纤维化患者来讲，其已存在上皮细胞损伤，则可能无典型的炎症浸润影和临床表现，而仅存在纤维化及气喘。此时胃食管反流虽然不是特发性肺纤维化的最初发病环节，但却是最主要的推动因素。还应不断积累循证医学证据，以进一步验证该假设。现阶段的研究发现，胃食管反流引起特发性肺纤维化的猜测还缺少充分、有力的证据。

抗酸药物治疗特发性肺纤维化

临床研究发现，采用抗酸治疗能有效减缓特发性肺纤维化患者的用力肺活量下降速率，降低急性加重的发生风险，延长其生存期[11]。在中位生存期方面，接受抗酸治疗的特发性肺纤维化患者为1 967 d，没有接受抗酸治疗的患者则为896 d，除此之外，采用抗酸治疗还能将放射学纤维化评分明显降低。另外，有临床研究发现，采用抗酸药物治疗胃食管反流，能使特发性肺纤维化患者的急性加重次数减少，将死亡率明显降低[12]。与抑酸剂使用时间＜4 个月的患者比较，抑酸剂使用时间≥4 个月的患者出现特发性肺纤维化相关病死率的风险更低[12]。质子泵抑制剂不仅能让肺纤维化程度明显减轻，而且抗炎效果也比较理想。特发性肺纤维化伴胃食管反流患者在接受抗酸剂治疗时，重复胃食管反流监测结果显示，有63%的患者是因为治疗力度不足所引起，所以抗酸药物的给药剂量也会在一定程度上影响治疗效果。质子泵抑制剂虽然能对酸反流进行有效抑制，却不能将非酸反流有效减轻或者对反流本身进行抑制。有学者通过对特发性肺纤维化患者的临床资料进行分析发现，约有2/3 的反流物性质表现为混合性[13]。这也是有些患者在接受质子泵抑制剂治疗时效果不理想的原因之一。采用高剂量抑酸剂对特发性肺纤维化伴咳嗽患者进行治疗时，虽然能明显减少酸反流事件，然而却显著增加了非酸反流事件，表明采用抑酸治疗不能将反流所造成的全部临床问题解决。总体分析发现，采用抗酸治疗能减轻特发性肺纤维化。

外科手术治疗特发性肺纤维化伴胃食管反流

对于特发性肺纤维化患者存在的胃食管反流问题，经抑酸剂并不能彻底解决，虽然采用抑酸剂治疗能让反流物酸度明显下降，但不能对非酸反流进行有效控制。检测结果如果发现存在非酸反流，而且抑酸剂治疗效果较差，或考虑到长时间抗酸治疗的药物不良反应、电解质吸收不良、感染等潜在风险，则可以采用外科手术治疗。有临床研究发现，采用胃底折叠术治疗特发性肺纤维化患者，其氧合度并没有进一步恶化，而并没有接受胃底折叠术治疗的患者，其氧合度进行性降低[14]。另外，接受胃底折叠术、未接受胃底折叠术治疗的特发性肺纤维化患者的中位生存时间分别为2 252 d、1 019 d。结果表明，手术能使非酸反流、弱酸反流以及酸反流明显减少，比药物治疗效果更加理想。

肺移植患者接受抗胃食管反流治疗

对于肺移植患者来讲，术后发生胃食管反流的概率为48%～76%；同时反流常存在显著的胆酸及胃酸吸入。有临床研究发现，在18 例接受肺移植术治疗的患者中，术后1 个月内在11 例患者的BALF 中检测发现存在胃蛋白酶，由此可见闭塞性细支气管炎的发生与胃食管反流存在显著相关性[15]。肺移植患者虽然接受抗酸药物治疗，但是术后依然有50%的患者存在以胆酸反流为主要特征的非酸反流，在BALF 中也存在胆酸。因为胆酸是导致闭塞性细支气管炎的主要因素，所以在防治闭塞性细支气管炎时，与抗酸药物治疗相比较，抗反流手术的治疗效果更加理想。

治疗闭塞性细支气管炎的意义

特发性肺纤维化患者发生闭塞性细支气管炎的风险较高。在接受抗酸治疗的患者中，闭塞性细支气管炎患者的占比也较高。闭塞性细支气管炎与夜间胃食管反流存在显著相关性。胸腔内负压升高，反复牵拉会导致下位食管括约肌张力下降，进而促进反流发生，导致胃食管反流加重。临床中应更加关注胃食管反流合并闭塞性细支气管炎患者，不论是吸入程度还是反流程度，其程度均更加显著。采用持续气道正压通气对闭塞性细支气管炎患者进行治疗，能让夜间胃食管反流的发生风险明显降低。

小 结

有关胃食管反流是否会导致间质性肺炎，现阶段还缺乏证据支持，然而却有文献证明，胃食管反流病是特发性肺纤维化进展的因素[16]。笔者发现，采用抗酸治疗不但能明显减轻急性加重风险，显著改善肺功能，而且能明显延长生存时间。因此，在特发性肺纤维化患者中，可采用抗酸药物治疗。在对肺移植患者的闭塞性细支气管炎进行预防时，采用抗反流手术能取得显著疗效。如果无法有效控制反流症状，或者存在客观证据表明依然存在显著反流，则可以采用手术治疗。