不同方式核黄素角膜胶原交联术治疗圆锥角膜的随访观察

王浩宇 曾庆延 李岱(通信作者)

430000湖北科技学院药学院1，湖北武汉

430000武汉爱尔眼科医院汉口医院角膜病科2，湖北武汉

圆锥角膜是一种自发的、非炎症性的角膜扩张性疾病，以角膜进行性变薄、锥形突出以及高度不规则散光为特征，未成年人的发病率高达4.79%，是严重威胁青少年眼健康的角膜疾病[1-2]。角膜胶原交联术(CXL)是唯一可有效控制早期圆锥角膜进展的治疗手段[3]。近年来，经上皮型CXL 术由于其反应轻、恢复快、痛苦小等优势，已被广泛应用于临床[4]。故本研究旨在为临床圆锥角膜治疗探索更高效安全合理的手术方案。

资料与方法

本研究为前瞻性研究，研究获得汉口爱尔眼科医院医学伦理委员会批准(注册号ChiCTR1800019878)，流程符合赫尔辛基宣言，选取2016年8月-2018年6月汉口爱尔眼科医院确诊为进展期圆锥角膜并接受CXL 治疗的46(74 只眼)患者为研究对象，随机分为渗透增强剂型角膜胶原交联(P-CXL)组16 眼，离子导入型角膜胶原交联(I-CXL)组40 只眼，去上皮型角膜胶原交联(Epi-off CXL)组18 只眼。P-CXL 组16 只眼，男6 例，女4 例；年龄17～35 岁，平均(25.6±3.7)岁；病程3～14个月，平均(8.26±2.91)个月；体重40～80 kg，平均(58.94±5.69)kg。I-CXL 组40 只眼，男13 例，女9 例；年龄17～34 岁，平均(25.2±3.5)岁；病程2～13个月，平均(7.97±3.61)个月；体重39～82 kg，平均(60.16±7.69)kg。Epi-off CXL 组18 只眼，男7 例，女7例；年龄18～34 岁，平均(25.8±4.1)岁；病程3～12个月，平均(8.14±3.64)个月；体重41～81 kg，平均(57.94±6.69)kg；三组间临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

纳入标准：①明确诊断为进展期圆锥角膜；②患者精神良好；③承诺全力配合研究需要患者；④患者及家属知情并同意。

排除标准：①先天或间歇性精神病患者；②手术禁忌证患者；③血液疾病患者；④脏器功能性障碍患者。

方法：所有患者术前1 d均给予0.5%左氧氟沙星滴眼液点术眼4次，术前15 min 术眼缩瞳、保护晶状体及视网膜，并做表面麻醉。①P-CXL 组先使用ParaCel 核黄素(主要成分0.25%核黄素、羟丙基甲基纤维素)完全浸润角膜4 min，冲洗并继续用VibeX Xtra 核黄素(主要成分0.22%核黄素、低渗生理盐水等)浸润角膜表面6 min，然后用平衡盐溶液冲净。最后使用脉冲式紫外光照射仪进行交联治疗(采用370 nm、强度10 mW/cm2的紫外光，照射光斑直径9 mm，共照射9 min，获得5.4 J 的总照射能量)。②I-CXL 先使用电极片贴附于患者前额正中，接着将负压罩杯吸附于术眼角膜中央，注入Ricrolin+核黄素(主要成分0.1%核黄素、促渗剂等)于罩杯中，调整电流为1 mA/min，导入时长为10 min，然后使用紫外光照射仪进行交联治疗(采用370 nm、强度10 mW/cm2的紫外光，照射光斑直径9 mm，共照射9 min，获得5.4 J的总照射能量)。③Epi-off CXL 首先用上皮刀去除角膜中央9 mm 直径区域上皮，接着用0.1%核黄素浸润角膜，持续10 min，使用紫外光照射仪进行交联治疗(采用370 nm、强度10 mW/cm2的紫外光，照射光斑直径9 mm，共照射9 min，获得5.4 J 的总照射能量)。术后第1 天给予0.5%左氧氟沙星滴眼液，4 次/d 点眼，持续2 周；给予0.3%玻璃酸钠滴眼液，4 次/d 点眼，持续4周；Epi-off CXL 术后佩戴角膜绷带镜，术后3 d加用0.1%氟米龙滴眼液，4次/d点眼，每周点1次，共1个月。

观察指标：观察最佳矫正视力(BCVA)、角膜前表面最大曲率值(Kmax)、角膜光密度、角膜最薄点厚度(TCT)、角膜内皮细胞密度(ECD)、等效球镜(SE)指标情况。观察时间为术前、术后6 个月、12个月和24 个月。12月内Kmax 增量≥1.0 D 表示圆锥角膜发展[5-6]。

统计学方法：数据使用Graphpad prism 8.30 分析统计；计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验；计量资料以(±s)表示，比较采用t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

P-CXL 组不同时间点各指标情况比较：P-CXL组术后6 个月、术后12 个月、术后24 个月BCVA 指标较术前有明显改善；术后6个月、术后12个月、术后24 个月Kmax、TCT、角膜光密度、ECD 及SE 相应指标基本保持稳定。见表1。

表1 P-CXL组不同时间点各指标情况比较(±s)

表1 P-CXL组不同时间点各指标情况比较(±s)

时间 BCVA(logMAR)Kmax(D)TCT(μm)光密度(OD)ECD(Cell/mm2)SE(D)术前 0.21±0.05 58.02±7.38 457.41±44.24 14.67±1.49 2806.13±316.15 6.25±1.83术后6个月 0.13±0.03 58.92±7.28 452.52±42.76 15.77±3.80 2744.12±384.27 5.20±1.28术后12个月 0.14±0.02 57.41±7.12 453.89±45.56 14.02±1.80 2822.41±310.75 4.76±1.06术后24个月 0.14±0.01 58.67±7.84 451.35±47.01 13.03±1.61 2812.24±299.57 4.52±1.21

I-CXL 组不同时间点各项指标情况比较：I-CXL组术后6 个月、术后12 个月、术后24 个月BCVA 较术前有明显改善，术后6 个月、术后12 个月、术后24个月TCT指标较术前均有所增长，术后6个月、术后12个月、术后24个月Kmax、角膜光密度、ECD及SE相应指标基本保持稳定。见表2。

表2 I-CXL组不同时间点各项指标情况比较(±s)

表2 I-CXL组不同时间点各项指标情况比较(±s)

时间 BCVA(logMAR)Kmax(D)TCT(μm)光密度(OD)ECD(Cell/mm2)SE(D)术前 0.21±0.05 57.49±7.60 447.38±34.94 15.15±2.22 2769.43±259.89 6.69±2.19术后6个月 0.19±0.05 57.79±8.19 441.12±33.90 14.40±1.55 2751.08±251.61 6.16±2.04术后12个月 0.18±0.04 57.25±7.65 445.49±33.16 15.15±2.25 2768.98±240.37 6.05±1.92术后24个月 0.18±0.04 56.49±7.35 449.68±35.32 15.66±2.82 2768.44±231.34 5.83±1.98

Epi-off CXL 组不同时间点各指标比较：Epi-off CXL组术后6个月、术后12个月、术后24个月BCVA较术前有明显改善；术后6个月、术后12个月、术后24 个月Kmax、TCT 指标较术前均有所降低；术后6 个月、术后12 个月、术后24 个月角膜光密度、ECD及SE相应指标基本保持稳定。见表3。

表3 Epi-off CXL组不同时间点各指标比较(±s)

表3 Epi-off CXL组不同时间点各指标比较(±s)

时间 BCVA(logMAR)Kmax(D)TCT(μm)光密度(OD)ECD(Cell/mm2)SE(D)术前 0.13±0.02 54.16±5.65 491.88±33.58 17.36±2.29 2651.38±314.20 5.73±1.79术后6个月 0.08±0.02 53.11±5.48 475.25±39.80 15.77±3.80 2645.81±259.59 5.68±1.81术后12个月 0.08±0.01 52.58±4.67 476.38±35.06 17.55±2.49 2626.81±310.75 5.54±1.76术后24个月 0.08±0.01 52.54±5.44 481.48±34.89 14.63±1.58 2670.31±287.13 5.41±1.72

讨论

A-CXL 的治疗原理是通过增加紫外线的辐射能量减少照射时间，使患者在获得同样治疗效果的同时，减轻长时间手术带来的痛苦[7]。研究发现接受A-CXL与标准去上皮型CXL 的患者在2年的随访期内，稳定视力与角膜形态方面具有相似的效果[8]。A-CXL术后12月，BCVA 和SE 均会明显改善[9]。但持质疑观点的学者对兔眼做实验，研究发现A-CXL 术后角膜基质中核黄素的没有达到治疗浓度，认为其无法达到标准去上皮CXL 的治疗效果[10]。但至今为止的大量临床研究均表明，A-CXL 能达到控制圆锥角膜进展的疗效[9-11]。

I-CXL 是通过核黄素与携带电离子的缓冲盐溶液混合，在磁场的作用下，促使核黄素跨过角膜上皮，并增加基质内核黄素的浓度，从而达到增强交联反应的目的。去上皮型CXL疗效优于经上皮型，主要原因为角膜上皮对核黄素的屏障阻隔作用[12]。但胡敏[6]研究表明，将离子导入时间提升为10 min，不仅能保障手术的安全性，同时能将术后效果提升至接近Epi-off CXL，故本试验采用的是离子导入10 minI-CXL 术式。

安全性方面，主要观察手术前后的角膜光密度及内皮细胞密度的变化。本研究中手术前后的角膜光密度对比，3组均无明显差异，相关研究提出A-CXL 术后早期角膜光密度增加，但是可逆的[13]。所以即使有些患者CXL 术后，尤其是Epi-off CXL，早期会出现角膜上皮下混浊，但是远期看来，并不会影响角膜的光密度和透明度。

综上所述，三种类型的CXL都是安全有效的，效果方面去上皮型＞离子导入型＞快速型角膜胶原交联。