七氟烷麻醉对发育期脑组织神经毒性作用的临床研究进展

黄建平

537000 玉林市红十字会医院麻醉科，广西 玉林

随着麻醉技术的不断提升，越来越多的婴幼儿在手术中接受全身麻醉治疗。七氟烷的气血分配系数较低，且麻醉诱导快，患儿苏醒快，对气道刺激性非常小，能有效稳定患儿的血流动力学，广受妇产科、儿科医生的青睐[1-2]。但随着对七氟烷研究的不断深入，较多学者指出，该麻醉药物会伤害发育期脑组织的神经元，造成一定的脑组织损伤，严重的可影响患儿日后的记忆功能、学习功能，而具体的作用机制临床尚未明确[3-4]。本文就发育期脑组织的特点以及七氟烷麻醉对发育期脑组织的神经毒性作用的相关可能性机制进行阐述，希望能为婴幼儿全身麻醉时脑组织的神经保护提供更多依据。

发育期脑组织的特点

脊椎动物的中枢神经系统主要由外胚层的神经管发育而来，再逐渐发育成大脑和脊髓。胎儿出生的时候，其大脑中的神经元数量＞10 亿个，在脑源性营养因子(BNDF)、多种神经生长因子、神经递质的不断调节之下，婴幼儿的脑组织逐渐趋于成熟，而在这一过程中，有＞50%的神经元会随着大脑组织发育、成熟以及功能的建立慢慢凋亡[5-6]。在大脑发育的阶段，脑组织对大脑内的环境变化极其敏感，任何的干扰均有可能导致神经元异常凋亡，损伤脑组织，阻碍脑功能的建立，进而引起大脑不可逆性损伤[7-8]。有研究指出，人类大脑发育的快速暴发期主要在于胚胎形成后的3 个月直至出生后的前3年左右，此时大脑轴突会迅速延伸，形成大量突触，树突快速出芽，全脑质量增加幅度提升，脑组织可塑性非常强，对大脑的内外环境变化极为敏感。全身麻醉药物有可能对人类发育期脑组织带来一定的危害和影响[9]。代红雨等[10]学者在相关研究中指出，全身麻醉药物可明显抑制突触蛋白的生物表达和突触小体的有效形成，突触在大脑神经发育活跃期、高峰期更容易受全身麻醉药物的损害，而七氟烷则是直接通过损伤突触发育功能，而影响新生小鼠的脑神经发育和长时记忆功能。啮齿类动物大脑发育与人类大脑发育之间存在一定的差异性，前者的大脑发育时长远远短于后者，同样的麻醉药物暴露时间，前者对发育期大脑神经作用时间长于后者。因此，临床对动物研究的结果存在一定的争议性，怀疑其是否有相同对人类发育期脑组织存在相同的神经毒性作用。

七氟烷麻醉对发育期脑组织神经毒性作用的可能性机制

降低突触的可塑性：大脑的突触具有一定的可塑性，能根据大脑内环境的变化不断调整和改变自身的形态和功能，适应性非常强。突触进行改变时，主要是依靠树突棘的数目、形态实现，其中BNDF、海马内突触后致密物95(PSD-95)、突触素Ⅰ(Synapsin-Ⅰ)在突触适应的过程中起着决定性的作用[11-13]。七氟烷进入人体后，能降低大脑中的BNDF、PSD-95、Synapsin-Ⅰ水平，抑制其表达，防止谷氨酸促使突触改变，减少树突棘的数目，进而降低突触的可塑性，导致突触无法有效传递各类信息，损伤大脑功能的记忆、学习功能。王加仑等[14]学者指出，新生小鼠吸入七氟烷麻醉后，其在发育期出现了恐惧记忆、空间记忆、社交记忆障碍，七氟烷会显著降低新生小鼠的BNDF水平和神经元的功能，影响突触的可塑性，在青春期记忆障碍、神经退行性改变中发挥一定的作用。

促使神经元异常凋亡：相关动物研究结果指出，七氟烷麻醉会诱发啮齿类动物的大脑皮层、海马的神经元异常凋亡，这与线粒体依赖性途径以及死亡受体依赖性途径有一定的关联性[15-16]。线粒体不但可以为人体细胞提供充足的能量，还能有效调控细胞的生存和凋亡，在脑组织发育中有着不可或缺的地位。七氟烷能够激活大脑中的氧化应激反应，改变(B 细胞淋巴瘤)Bcl家族促凋亡蛋白的表达，促使线粒体呼吸链断裂和膜电位消失，大量释放凋亡因子，从而引起神经元的异常凋亡，阻碍脑组织正常发育[17]。同时，七氟烷还能不断激活与I 型跨膜蛋白Fas 蛋白相对膜受体，激活Caspase-8 抗体，形成死亡诱导信号，启动凋亡级联，干扰脑细胞脱氧核糖核酸(DNA)的修复、复制，以起到损害核结构的目的，促使神经元异常凋亡[18]。王雪冬等[19]学者也认为，七氟烷能够诱导海马神经元细胞的DNA 损伤和断裂，促使海马神经元细胞异常死亡。

诱发神经递质失衡：神经系统需要抑制性神经递质与兴奋性神经递质相互作用来维持平衡，以发挥其自身的功能。但七氟烷却能抑制N-甲基-D 天冬氨酸受体(NMDA)或γ-氨基丁酸(GABA)相关受体，打破神经系统的平衡，造成神经递质失衡，从而诱发记忆功能、学习功能障碍和行为异常[18]。NMDA 能有效激活神经元的兴奋性，而GABA 是神经元发育早期不可或缺的兴奋性神经递质，在七氟烷麻醉的影响下，兴奋性神经递质会过度兴奋，二者还会相互协同增加麻醉神经毒性的作用，不利于大脑的发育[20-22]。

导致神经元表型缺失：当大脑中的神经元树突棘密度降低后，大脑的原始神经元形态便会异常改变和丢失[23-25]。微清蛋白(PV)属于中间神经元的一种主要表型，能有效抑制新脑皮质局部环路和海马的功能，在大脑记忆、学习、信息传递中发挥着重要的作用。七氟烷麻醉能导致PV 中间神经元缺失，增加发育期脑组织的兴奋性，进一步损害大脑的认知功能。

结 语

七氟烷作为一种全身麻醉药物，主要作用是保持患者术中的睡眠、镇静，是全身麻醉镇静的重要成分。七氟烷为液态，经过呼吸道吸入，在呼吸回路中，呈气体状态，随氧气进入气道、肺泡，通过肺泡的毛细血管，吸收入血，经过血液循环，进入大脑的靶部位，产生脑部的镇静作用。也是一种高纯度的合成化学物，是一种气味略带芬芳的卤代醚类吸入性麻醉剂。对发育期脑组织会产生一定的神经毒性，这已经是客观存在的事实。

七氟烷进入人体后，可以扩充血管以及轻微抑制心肌，同时随着浓度增加，会引起一定的低血压、心律增快或减慢，此时通过输液，或给予麻黄素可以提升血压。总之，七氟烷在麻醉医生的合理使用下，是可以保证患者安全的。

以往临床认为，全身麻醉会给中枢神经系统带来一定可逆性影响，等到身体的麻醉药代谢完毕，中枢神经系统就会完全恢复到开始的情形，不会出现任何不适。然而，此种观念最近受到越来越多的质疑，目前为止，麻醉用药引起的神经毒性已成为医学上非常受关注的热门话题。多项研究证实，不同种类的麻醉都会出现一定的神经毒性，某些麻醉药可出现神经功能的短暂受损，一定程度影响脑部发育[26-30]。目前虽然缺乏有效证据证明动物实验的结果与临床存在关系，但亟需关注脑部发育时期患儿的围手术期麻醉，尽量减少麻醉药种类。

随着对七氟烷不断的研究，临床虽然已经获得一些针对发育期脑组织神经毒性作用机制的新进展，但受灵长类大脑神经系统复杂性或者伦理学的影响与限制，该药物的探究难以进一步深入。随着医学技术的不断发展，以及与不同学科的有效结合，相信在不久的将来临床能够针对七氟烷麻醉对发育期脑神经毒性的作用机制进行准确、清楚的阐述，为婴幼儿围手术期脑组织保护措施指明方向。