血清同型半胱氨酸、D-二聚体与复发性流产相关性临床研究

王晓磊 周慧慧

061000 河北省沧州中西医结合医院1，河北 沧州

050091 河北中医学院研究生院2，河北 石家庄

复发性流产(RSA)是指与同一性伴侣连续发生≥2 次，妊娠物或胎儿丢失(体重＜1 000 g)。RSA 是常见的妊娠期并发症，在育龄期女性中的发生率为1%～5%，RSA 患者即使再次妊娠，发生自然流产的风险≥70%，属于不孕症范畴[1]。由于血栓前状态、免疫功能异常、遗传、生殖器官异常、感染、内分泌失调等病因均能造成RSA，其病因多样，发病机制不明确，给临床诊治工作带来了困难[2]。目前，临床上也有大量研究证实，RSA与血栓前状态密切相关，其中血清同型半胱氨酸、D-二聚体水平异常是最为常见的病因[3-4]。RSA 不仅给患者带来身体和精神上的刺激，其带来的巨大经济压力和家庭矛盾也是显而易见的。基于此，本文对RSA 患者血清同型半胱氨酸、D-二聚体水平进行检测，探究其与RSA 及流产次数的相关性，现报告如下。

资料与方法

选取2018年1月-2019年12月收治的RSA 患者和同期正常妊娠妇女作为研究对象。选取174 例RSA患者作为观察组，正常妊娠妇女60 作为对照组。再将连续流产2 次患者为观察1 组，连续流产次数≥3 次患者为观察2组。研究已获得我院医学伦理委员会批准，告知患者此次临床试验的相关情况并签署知情同意书。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较(±s)

表1 两组一般资料比较(±s)

注：与对照组相比，#P＝0.92＞0.05，*P＝0.97＞0.05

组别 n 平均年龄(岁) 平均BMI/(kg/m2)观察组 174 29.39±3.33# 22.61±2.02*对照组 60 28.48±4.27 22.68±1.67

纳入标准：①连续发生≥2 次自然流产；②夫妻双方染色体均正常；③经妇科和B 超检查显示生殖器官正常；④无遗传疾病；⑤无血栓、贫血病史。

排除标准：①有自身免疫疾病；②有糖尿病、甲状腺功能疾病、黄体功能不全等疾病；③合并有心、肝、肾等器质性疾病。

方法：符合纳入标准的患者在清晨空腹抽取静脉血5 mL，高速离心后冷藏处理。采用酶联免疫吸附法对血清同型半胱氨酸、D-二聚体水平进行检测，采用高效液相色谱法对血清同型半胱氨酸水平进行测定。

观察指标：血清同型半胱氨酸与D-二聚体水平。

统计学方法：使用统计学软件SPSS 23.0 对数据进行统计学处理，计量资料用(±s)表示，展开t检验；计数资料用[n(%)]表示，展开χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

比较观察组和对照组血清同型半胱氨酸、D-二聚体，观察组明显优于对照组。差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组血清同型半胱氨酸、D-二聚体比较(±s)

表2 两组血清同型半胱氨酸、D-二聚体比较(±s)

注：与对照组相比，#P＜0.05

组别 n 血清同型半胱氨酸(μmol/)L D-二聚体(mg/L)观察组 174 11.08±0.89# 0.61±0.09#对照组 60 5.28±0.91 0.29±0.04

比较观察1 组和观察2 组血清同型半胱氨酸、D-二聚体水平，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 观察1组和观察2组血清同型半胱氨酸、D-二聚体比较(±s)

表3 观察1组和观察2组血清同型半胱氨酸、D-二聚体比较(±s)

注：与对照组相比#P＝0.64＞0.05，*P＝0.063＞0.05

组别 n 血清同型半胱氨酸(μmol/L) D-二聚体(mg/L)观察1组 101 10.73±5.06# 0.45±1.13*观察2组 73 10.44±3.72 0.67±0.33

纳入血清同型半胱氨酸、D-二聚体构成多因素线性回归方程。结果发现，血清同型半胱氨酸对流产次数的影响无统计学差异(b=-0.014，t=-0.773，P=0.441)，D-二聚体对流产次数的影响有统计学差异(b=2.689，t=9.867，P=0.000)。见表4。

表4 血清同型半胱氨酸、D-二聚体与流产次数是否具有相关性比较分析

讨 论

妊娠为妇女正常的生理过程，在未采用人工流产方法的情况下，因某种原因导致28 周前的胚胎或胎儿(胎儿体重≤1 000 g)自动脱离母体，这种妊娠终止现象被称为流产[5-6]。在现代医学中，与同一性伴侣发生连续≥2 次的自然流产现象称为RSA。纵然RSA只占妊娠总数的1%，但给妇女造成的伤害是不容忽视的。随着社会经济的高速发展，女性工作者的社会压力和工作压力越来越大，RSA 有逐渐上升趋势[7]。本文从RSA 患者血栓前状态进行分析，探究同型半胱氨酸、D-二聚体与RSA的关系。

同型半胱氨酸是由蛋氨酸经过多个步骤生物合成的，然后经过两个主要代谢途径，即再甲基化和转硫。高同型半胱氨酸血症是一种体内存在过多同型半胱氨酸的状态。高同型半胱氨酸血症的主要原因是与同型半胱氨酸生物合成过程相关的酶和辅助因子的功能障碍。其他原因包括过量的蛋氨酸摄入，某些疾病和某些药物的不良反应。高同型半胱氨酸血症是许多疾病的诱因，如动脉粥样硬化、充血性心力衰竭等。同型半胱氨酸的代谢主要依赖于3 种酶和几种维生素辅助因子(维生素B6、叶酸和维生素B12)。这些酶的遗传异常或这些维生素的缺乏可导致高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症属于先天性血栓形成，是众所周知的血管疾病危险因素。高同型半胱氨酸血症可能是若干妊娠并发症的原因，但这一领域的研究仍然很少，并且仅对有限数量的患者进行报告。然而，高同型半胱氨酸血症明显与反复流产、子痫前期、胎盘早裂、血栓栓塞事件、神经管缺陷等症状相关，可能还与宫内胎儿死亡和宫内生长迟缓相关。在这些患者中，通过抗凝治疗预防妊娠期间的血栓栓塞事件也是可取的。在妇女正常怀孕至分娩的过程中，血清同型半胱氨酸与孕周的增长呈现明显的负相关关系。但RSA 患者在怀孕以后，由于机体环境不能适应急剧的变化，内分泌紊乱导致维生素、叶酸及相关转化酶缺乏，继而影响同型半胱氨酸代谢，使机体同型半胱氨酸含量迅速升高，从而增加血栓风险，使血液处于高凝状态。在正常怀孕过程中，血液正常状态会给予胎盘充足的灌注，胎儿营养状况良好。反之则胚胎发育受到严重限制。孕早期高同型半胱氨酸血症可抑制绒毛膜的形成，减少绒毛血管的数量，影响胚胎的血流灌注，进而导致胚胎着床不良，易出现不良的妊娠结局。在本文中，RSA患者血清同型半胱氨酸水平要明显高于正常妊娠妇女组，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明同型半胱氨酸升高是RSA 的危险因素，而通过叶酸等药物的补充可降低血中同型半胱氨酸水平，使不良妊娠次数减少，对预防血栓的形成可能会带来积极的作用，我们将进一步研究叶酸、高同型半胱氨酸血症与血栓的关系。

D-二聚体是由血浆中的纤维蛋白原在凝血酶作用下转化而成，机体中纤溶活性、凝血酶活性由D-二聚体水平较为准确地反映出来[8-9]。在孕妇整个生产过程中，D-二聚体对血液凝聚状态起到一定的检测作用。妊娠期，滋养细胞不断向子宫内膜生长，侵蚀静脉窦和螺旋动脉，不断激活纤容系统造成D-二聚体升高，使血液处于高凝状态。孕妇正常生理适应性反应是在不同妊娠期有不同程度的高凝状态，影响血液高凝状态的主要物质是D-二聚体，是纤维蛋白原的分解产物，随孕周增加而增高，是孕妇高凝状态的重要诊断因子。在本研究中，RSA 患者D-二聚体要高于正常妊娠妇女组，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明D-二聚体是RSA的危险因素，检测孕妇D-二聚体有助于早期诊断静脉血栓形成和妊娠并发症，并能监测抗凝药物疗效，其诊断血栓形成的敏感性高但特异性较低，目前临床结合血栓弹力图及血栓两项能更好地评价凝血指标。

综上所述，胚胎着床、发育受血清同型半胱氨酸、D-二聚体影响，二者浓度升高可引起血液高凝，血栓形成，是RSA 的高危因素。RSA 患者血清同型半胱氨酸水平与D-二聚体水平均明显高于正常妊娠妇女，而D-二聚体水平与流产次数具有线性相关性，结果具有明显相关性(P＜0.05)，可作为RSA 诊断的依据。而临床中，正常妊娠女性D-二聚体也会随诊孕周增加相应上升，但上升程度较小，如何进一步用同型半胱氨酸及D-二聚体预测不良妊娠时间及参与治疗评价有待进一步研究。