地西他滨联合预激对骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病患者的临床疗效分析

刘艺 席振芳

041000临汾市人民医院血液科，山西临汾

临床上老年恶性血液病为一种常见类型，常继发于骨髓增殖性病、骨髓增生异常综合征(MDS)及其他肿瘤。目前阶段诱导化疗为治急性髓系白血病(AML)患者常用法，其CAG、IAG 等预激化疗法应用较广泛，但多数老年人群存在脏器功能退化、合并病种较多等情况，针对化疗药耐受性差致取得效果不佳，预后差，因此，对老年AML 者采取更为合适有效的方案被临床重视[1]。近来随临床不断深入研究，过度甲基化与AML 发病、进展存在密切相关性，为治疗AML 者提供新的选择方向。AML 和MDS 常起源于造血干细胞恶性克隆性病。MDS 与老年AML 具有相似生物学特征，相对高危MDS 及老年AML 者化疗耐受性很差，仅少部分者接受造血干细胞移植，老年不耐受标准化疗AML 和高危MDS 者因基础状况差，常不耐受常规标准诱导方案，总体上的生存期短[2-3]。传统上常用标准强化疗方案，常规化疗方案不宜采用。目前阶段对MDS和AML发病机制研究结果尚未明确，但研究表明DNA 异常甲基化使抑癌基因沉默失活与之有关联。抑癌基因启动子区异常高甲基化致其功能丧失，与MDS 发生、发展和预后相关。去甲基化药(地西他滨、氮杂胞苷等)在治疗MDS 方面有一定疗效，去甲基化药如地西他滨(DAC)联合预激化疗方案常见。DAC 为一种去甲基化药，可特异性抑制DNA甲基转移酶抑制剂。DAC 为一种脱氧胞苷类似物，具有双重作用机制，低剂量时起去甲基化作用，使激活沉默基因表达并促进细胞分化，逆转DNA 的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因，诱导肿瘤细胞凋亡；高剂量时有细胞毒作用[4]。近来随临床研究发现，DNA 甲基化致抑癌基因失活为MDS 向AML 转化的重要因素之一，为去甲基化药在MDS 转化AML 者治疗中提供一定理论基础。本文通过对MDS 及AML患者实施DAC 联合预激方案，分析其在临床上的作用。

资料与方法

选取临汾市人民医院血液科收治MDS 及AML 患者52 例，男30 例，女22 例，年龄38～74 岁，平均(60.6±4.7)岁。经随机分组分为试验组和对照组。对照组26例，男16例，女10例；年龄39～74岁，平均(59.6±5.3)岁；试验组26 例，男14 例，女12 例；年龄38～72 岁，平均(61.1±4.5)岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

纳入标准：符合《血液病诊断及疗效标准》AML相关诊断及分型标准；有MDS 前驱病史。所入选者均经院伦理委员会批准，并且所有患者均签署了治疗知情同意书。

排除标准：存在严重心肺、肝肾功能障碍者；合并严重感染者；患其他类型白血病者。

方法：对照组采用DAC 单药物疗法，即静脉滴注DAC 20 mg/m21 h 以上，1 次/d，连续1 周；1 个化疗周期持续28 d。试验组则采用地西他滨联合预激疗法(阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子)即：DAC 20 mg/m2静脉滴注，1 次/d，连续5 d；阿克拉霉素15 mg 静脉滴注，隔日1 次，共3 次，或去甲氧柔红霉素10 mg 静脉滴注，隔日1 次，共3 次；阿糖胞苷10 mg/m2，每12 h 皮下注射1 次，连续7d；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)300 μg皮下注射1次/d，若血白细胞计数＞10×109/L 停止用药；1 个化疗周期持续28 d。治疗期间观察患者体温变化，详细监测血常规、肝肾功能，必要下给予成分输血；同时保护肝、心功能等支持治疗；对存在细菌性感染时给予抗生素；对老年人群给予伏立康唑预防抗真菌药物[5-7]。

观察指标：参照《血液病诊断及疗效标准》中相关标准，依据症状、血象、骨髓象、实验室检查结果等综合考虑，将其分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)与未缓解(NR)，总缓解率=CR%+PR%。观察两组患者的不良反应，包括骨髓抑制、化疗有关感染等。

统计学方法：本研究数据采用SPSS 14.0 统计分析软件进行比较。计量资料以(±s)表示，采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组生存情况比较：试验组患者经干预后生存时长(16.9±1.1)个月，生存率达96%；与对照组比较，试验组生存时长明显延长，总生存率大大增加，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者生存情况比较(±s)

表1 两组患者生存情况比较(±s)

组别 n 生存时长(月) 生存率(%)试验组 26 18.6±1.2 96对照组 26 16.9±1.1 75 t/χ2 3.456 9.923 P 0.001 0.001

两组治疗效果比较：试验组患者经干预后总缓解率达85%，对照组总缓解率仅54%，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗效果比较(n)

两组不良反应比较：试验组的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组不良反应比较(n)

讨 论

MDS 主要是以克隆性造血干细胞异常发育为病变特征的一种异质性后天性克隆病，在中老年群体多发，临床表现多种多样， 难治性血细胞减少、高风险向急性白血病转化等，尤其是中高危MDS，预后差。多数患者的死亡原因多与骨髓衰竭引发的系列并发症相关。并随病情进展，MDS 很大程度上可能会转变为AML，直接威胁患者生命安全。规范性支持型疗法无法促进病情改善及生命延缓，异基因造血干细胞移植为唯一可有效治愈MDS 的疗法[8]。目前造血干细胞移植仍为治愈AML 的疗法，但年龄、配型等多种因素受限使其无法得到普及，诱导化疗法为临床上应对AML 者所采取的主要防治手段。老年AML 指造血系统髓系原始细胞克隆性恶性增殖性病。其具有体能状态差、多合并症、化疗后耐受性差等特征，AML 在老年人群多发。近来随新型靶向药物出现、诱导方案不断改良，年轻或可耐受标准化疗AML 者预后效果改善[9-12]。但老年AML 者多存在高龄、基础差、脏器功能不全、合并不良细胞遗传学及分子生物学改变等不良因素，目前尚无标准治疗方案，生存期仍较短。高危的MDS 好发于60 岁以上者，本身应选择高强度化疗或骨髓移植等方案治疗，但患者一般只接受小剂量化疗或某新药治疗。

5-氮-2-脱氧胞苷(DAC)为一种已知去甲基化药，属2-脱氧核苷类类似物，可呈不可逆地抑制DNA 甲基转移酶1，使抑癌基因中部分高甲基化CpG 岛去甲基化，恢复为正常去甲基化功能肽，再次激活沉默失活的抑癌基因发挥抗肿瘤，且DAC 也能有效诱导肿瘤细胞表达CD80，增强肿瘤细胞对细胞毒性T细胞杀伤性。DAC本身借助磷酸化直接渗透至DNA内，阻碍了DNA 甲基化转换酶，有效促使DNA 低甲基化及细胞分散或死亡凸显出抗肿瘤。体外实验DAC 能阻碍DNA 甲基化，同时该作用的浓度不会明显地阻碍DNA 形成。DAC 诱使肿瘤细胞发生低甲基化促，正常恢复把控细胞分散增殖基因本身作用[13-15]。

经研究结果表明，与对照组比，试验组生存时长及总生存率改善优，试验组不良反应发生率明显降低，治疗后试验组总缓解率升高明显，差异有统计学意义(P＜0.05)。综上，采用DAC联合预激能有效控制MDS和AML病情，疗效较优，值得临床推广。