接种无细胞百白破联合疫苗偶合癫痫、心肌功能损害1例调查

张颖 马敬仓 刘景顺 徐凌忠(通信作者)

274100菏泽市立医院1，山东菏泽

274010菏泽市疾病预防控制中心2，山东菏泽

250014山东大学公共卫生学院3，山东济南

为评估某幼儿接种无细胞百白破联合疫苗(diphtheria， tetanus and acellular pertussis combined vaccine，DTaP)发生癫痫与其接种疫苗的关系，开展疑似预防接种异常反应(adverse events following immunization，AEFI)个案调查，现报告如下。

资料与方法

2021年6月2-15日，县、乡两级医疗机构开展疑似AEFI 个案调查，收集患儿出生资料、住院病历、接种方免疫规划相关资料、疫苗生产企业及该批次疫苗的相关资料等。调查、分析菏泽市疑似AEFI信息管理系统数据。2021年7月2日，组成市级AFFI调查诊断专家组，由不同学科的5 名专家对该病例开展调查诊断，汇总分析相关资料，并出具调查诊断结论。

结 果

一般资料：患儿，男，2019年3月24日16:00出生，顺产，体重3 600 g。孕妇孕2 产2，外观正常，出生Apgar 评分10 分。既往疫苗接种包括2剂次乙肝疫苗、卡介苗、灭活脊髓灰质炎疫苗，均无AEFI报告。其家长否认发热、服用药物、过敏、腹泻等疾病史。2019年6月25日16:00，给予注射DTaP，观察30 min无异常。DTaP 为玉溪沃森生物技术有限公司生产，批号：F201806021，有效期：20200623。该预防接种门诊使用同批次DTaP共450支，接种450人，同时期全市疑似AEFI 信息管理系统未收到同批次疫苗类似病例报告。受种方符合资质与运行条件要求，执业人员具备医师、护士执业资质，培训、考核合格。

发病及治疗情况：①首次住院情况：2019年6月26日7:00，患儿出现“抽搐、翻白眼、口唇青紫”症状，就诊于菏泽市立医院，主诉：阵发性抽搐2 h。查体：体温(T)36.4℃，脉博(P)132次/min，呼吸(R)30 次/min，体重(WT)8 kg。发育正常，营养中等，睡眠状态及呼吸平稳。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧呼吸幅度均等，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心前区无明显隆起，心率132 次/min，律齐，心音有力，未闻及各瓣膜区病理性杂音。腹部、脊柱、四肢检查未见异常，四肢肌力、肌张力正常，双侧克尼格(Kernig)征(-)，巴宾斯基(Babinskia)征(-)。辅助检查，血常规：白细胞(WBC)11.28×109/L，中性粒细胞比(N)45.60%，淋巴细胞比(L)44.0%，红细胞(RBC)3.90×1012/L，血红蛋白(HGB)112 g/L，血小板(PLT)535×109/L。C反应蛋白(CRP)1.63 mg/L。颅脑核磁共振成像(MRI)检查符合3 个月左右婴儿颅脑正常核磁共振表现。降钙素原＜0.02 ng/mL，肺炎支原体抗体＜1∶40。肝功能常规示：丙氨酸氨基转移酶22 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶39 U/L，碱性磷酸酶257 U/L。心肌酶谱示：肌酸激酶214 U/L，肌酸激酶同工酶31 U/L，乳酸脱氢酶314 U/L，α-羟丁酸脱氢酶232 U/L，葡萄糖5.1 mmol/L，抗链球菌溶血素O＜200 IU/mL。电解质示：钾5.4 mmol/L，钠137 mmol/L，钙2.68 mmol/L，镁0.85 mmol/L，磷1.97 mmol/L。大便常规未见异常。动态脑电图报告异常，显示醒睡各期双侧半球高幅棘波、棘慢波，多棘慢波频繁，或持续出现，双侧有时不对称。给予喜炎平抗感染，维生素B6、维生素C 及对症支持等综合治疗。2019年6月29日出院，出院后患儿仍有间断抽搐，1～2次/d，稀便，无脓血、呕吐、发热，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心音有力，腹软，肠鸣音稍活跃。出院诊断：抽搐原因待查(癫痫？维生素D 缺乏性手足搐搦症？)，腹泻，心肌功能损害。②第2次住院情况：2019年6月30日在山东大学齐鲁医院住院治疗，主诉：“反复抽搐4 d，共6次”。查体：T 36.7℃，P 130次/min，R 30次/min，WT 8 kg。神志清，精神可。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心前区无明显隆起，心率130 次/min，律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及明显杂音。腹软，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，四肢肌力、肌张力正常，腱反射未引出，双侧Babinski 征(-)，戈登征、奥本海姆征(-)。入院血常规示：WBC 9.11×109/L，中性粒细胞计数1.32×109/L，HGB 107 g/L，RBC 3.71×1012/L，PLT 695×109/L，血清氨49 μmol/L；天门冬氨酸氨基转移酶49 U/L，补体C1q 141 mg/dL，肌酸激酶同工酶9.7 ng/mL；维生素D 24.86 nmol/L；免疫球蛋白G 2.75g/L，免疫球蛋白A＜0.28 g/L，补体C3 0.851 g/L；细胞免疫、抗结核抗体阴性，抗肺炎支原体抗体、CRP，血小板压积(PCT)未见明显异常。动态脑电图显示异常，发作间期，醒睡各期双侧导联可见中高幅棘波、棘慢复合波，多棘慢复合波，低幅快波活动广泛。颅脑MRI：双侧额颞部蛛网膜下腔略宽。给予抗癫痫治疗。2019年7月10日血常规：WBC 8.13×109/L，N 19.80%，HGB 107 g/L，RBC 3.65×1012/L，PLT 569×109/L。肌酸激酶同工酶5.4 ng/mL，乳酸脱氢酶482 U/L。遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析检测、尿液有机酸综合分析检验结果均无显著异常。2019年7月15日出院，出院诊断为癫痫、心肌损害。

市级AEFI 调查诊断情况：经核查，2019年7月16日出院后患儿继续采用抗癫痫药物治疗，抗癫痫治疗方案主要药物包括复合辅酶、奥拉西坦、核糖核酸、注射用炎琥宁、杜玛、开浦兰等。接受回访，给予医学指导，并定期复查，其间有3次根据医嘱减少药物剂量导致癫痫复发。2021年1月7日开始，执行2年持续服药方案，目前情况稳定。2021年7月2日在某医院会议室开展调查诊断，在听取受种方、接种方的情况介绍后，相关专家针对发病情况和疫苗接种细节进行询问，然后对受种方现有资料进行核查，同时对接种方和疫苗生产企业相关资料进行核查，经过充分讨论，根据该患儿病史、临床表现，参照目前国内外专家关于癫痫与疫苗异常反应的共识，以及依据国家、省AEFI处置规范，认为该儿童发生癫痫与其接种的DTaP 无关，接种疫苗不是导致其癫痫的直接原因，市级AEFI调查诊断结论为偶合症。

讨 论

我国DTaP疑似异常反应发生率极低，在2015-2018年我国DTaP疑似预防接种异常反应监测中，DTaP异常反应发生率为(2.72～3.34)/10 万剂，位居前三的疾病分别为过敏性皮疹、血管性水肿和无菌性脓肿，在DTaP排除的AEFI病例中，偶合症为0.49/10万剂，在癫痫病例数量报告方面，2015-2017年报告分别为2例、3例、4例，累计报告9例癫痫病例，但由于全国AEFI 信息管理系统为被动监测，所以应谨慎参考癫痫数据[1-2]；经中国知网、万方数据库检索文献，从建库开始截至2021年6月30日，国内共报告多起接种百白破疫苗后出现癫痫的个案，在2003-2008年间发表的文献共有3篇个案，分别认为由疫苗诱发[3-4]或由疫苗所引起[5]，2009-2014年8月无文献检出；2014年9月-2020年3月发表的文献共3篇，均认为属于偶合症[6-8]；张梦娜等[9]回顾性调查38 例婴儿痉挛症和DTaP 接种的相关性，其认为疫苗接种是潜在的触发因素而不是致病原因，并综述了澳大利亚、美国、荷兰等国家疫苗与儿童癫痫的调查资料[10]，认为接种疫苗不会增加无热惊厥与癫痫性脑病风险。

癫痫是神经系统慢性疾病，全球(5 000～7 000)万人患病，我国癫痫年发病率约为30/10 万[11]，有研究调查2015-2019年宁波市0～36月龄婴幼儿癫痫发病数据，累计出生29.49 万儿童，观察期间癫痫新发575 例，总发病密度96.59/10 万人年[12]。目前，癫痫的发病机制仍不十分清楚，根据其病理生理过程，分为基因、创伤性脑损伤、中枢神经系统感染、脑血管疾病，神经退行变等[13]；国际抗癫痫联盟分类为遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及病因不明6大类[14]。在临床诊断方面，郭昆典等[11]提出要从神经影像学、神经电生理、遗传学、体液检测、神经心理学、免疫学等方面开展辅助检测。根据受种方临床表现及药物使用效果分析，符合癫痫临床诊断。在癫痫与疫苗的关系方面，目前的专家共识为疫苗不会造成无热惊厥或癫痫，无证据显示疫苗接种会损伤神经系统造成癫痫发作。

经市级AEFI调查显示，该受种方接种的DTaP为国家免疫规划一类疫苗，由政府统一采购，省、市、县、乡全程冷链，疫苗合格；接种方门诊运行符合规范，接种人员具有医师、护士资格证，并经过预防接种资质培训、考核合格，预防接种操作符合规范，DTaP 免疫符合程序规范；全市无其他同批号疑似AEFI 病例。上述情况排查说明接种单位、疫苗生产企业、受种方均无过错，不存在接种、疫苗质量事故，也不属于心因性反应类型。分析本例患儿全部疫苗接种史，均无发热、瘙痒、过敏性皮疹等症状，在2 次住院治疗期间，血常规检测WBC、淋巴细胞有明显异常变化情况，心肌酶异常，提示有不明病原体感染；市级AFFI 调查诊断专家组根据受种方临床表现及治疗过程分析，并进行了鉴别诊断，受种方除“癫痫”主要诊断外，还有心肌功能损害，所有诊断明确。根据当前国内外关于癫痫与接种常规疫苗的共识，以及国家相关工作规范标准，不支持接种DTaP 和癫痫、心肌功能损害的因果关联，因此诊断为偶合症。