乳腺癌HER-2靶向治疗现状和发展前景

聂文文

271000泰安市肿瘤医院

乳腺癌是女性高发恶性肿瘤，目前将乳腺癌依据不同基因表达程度分4种亚型，而其中一种较特殊的亚型就是HER-2阳性乳腺癌，也是导致患者预后不良的重要因素[1]。HER-2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，有相关研究发现HER-2表达水平与肿瘤分期、淋巴结转移以及患者预后有着较大关联，当HER-2高表达时则表明肿瘤血管增生出现增多趋势，具有更强的浸润性，因此临床中将HER-2蛋白的表达水平单独作为临床诊断、治疗以及预后判断的独立指标[2]。目前临床针对乳腺癌治疗的常用方法有手术治疗、免疫治疗以及放、化疗治疗，但是均存在一定的不良反应。随着医疗技术水平的提高，分子靶向治疗逐渐在恶性肿瘤的治疗中得到广泛应用，现对临床中以HER-2为靶点的乳腺癌分子靶向药物治疗现状做如下综述。

乳腺癌HER-2靶向治疗药物

单克隆抗体药物：帕妥珠单抗以及曲妥珠单抗是目前用于乳腺癌HER-2治疗的常用单克隆抗体药物。曲妥珠单抗是目前抗HER-2单克隆体药物中临床治疗使用最广泛的一种，能够与HER-2胞外区域段Ⅳ区有选择性地进行特异性结合，对HER-2二聚体具有良好抑制作用，诱导活性HER-2胞外段产生裂解，诱导肿瘤坏死因子介导的配体死亡，阻断配体依赖活性信号的相关传导途径，对细胞生长周期进行抑制，组织新血管生成[3]。在相关研究中，通过将曲妥珠单抗与卡培他滨、紫杉醇酯质体联合治疗HER-2阳性乳腺癌，客观缓解率及临床获益率均显著提高，且治疗药物的不良反应较低，安全性良好。帕妥珠单抗也被称之为人源化的重组单克隆抗HER-2抗体，通过结合HER-2受体胞外Ⅱ区与酪氨酸激酶受体的异二聚体相互作用进行抑制，进而发挥阻断HER-2活性的作用。而帕妥珠单抗虽然与曲妥珠单抗有不同的结合位点，但是也能够对抗体依赖性细胞所介导的细胞毒性发挥刺激作用，并利用酪氨酸激酶受体二聚化作用，能够对潜在逃逸的信号能力发挥阻断作用[4]。而相关学者的研究中发现帕妥珠单抗能够使患者的无进展生存期得到显著延长，并且不会使心脏毒性增加，与曲妥珠单抗联合使用，还能够发挥协同作用，使抗肿瘤活性得到进一步增强。

酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂属于小分子抑制剂，能够与HER-2进行靶向结合，并且此类药物能够对HER受体发挥直接的抑制作用，同时可透过血管进入到血脑屏障，所以对脑转移也可发挥较好的治疗效果。拉帕替尼是最为典型的酪氨酸激酶抑制剂药物，主要的治疗机制是能够对位于ATP结合点的EGFR、HER-2进行抑制，阻断细胞内激活磷酸转移及下游的途径作用[5]。并且此药可不采取静脉注射的治疗方式，直接口服即可，有利于提高患者治疗依从性。有研究发现，拉帕替尼通过联用卡培他滨后，可有效延缓疾病进展时间，而且未增加用药治疗的不良反应。而联合曲妥珠单抗治疗，虽然未明显改善无进展生存期，但是成为化疗不耐受患者的一个治疗选择[6]。

其他靶向治疗药物：T-DM1是一种新型的抗体治疗药物，主要是由微管类药物与曲妥珠单抗共价结合后形成的药物偶联物，此类药物通过将DM1利用曲妥珠单抗的靶向输送功能进入到肿瘤细胞当中，并与HER-2受体相结合，受体介导进入到细胞质后，会溶解并释放细胞毒素原，借助抗体对细胞介导细胞毒性的依赖性对PI3K/AKT信号通路活性以及HER-2的脱落发挥抑制作用，通过并且不会对正常细胞造成较大的影响。所以T-DM1能够有效使化疗的靶向输送能力得到增强，进而发挥弱化化疗毒性的作用，降低用药治疗的不良反应。而在郭子寒等人的相关研究中发现[7]，T-DM1治疗HER-2阳性乳腺癌患者的用药不良反应发生率远低于化疗治疗，用药安全性较高。mTOR抑制剂属于丝氨酸/苏氨酸激酶，主要以mTORC1及mTORC2的复合物催化基的形式存在，可参与细胞凋亡、细胞基因转导等过程，通过抑制mTOR通路，能够对异常生长因子信号的转导发挥有效的阻断作用，进而可对癌细胞的产生与发展进行抑制。最为典型的mTOR抑制剂药物就是依维莫司，在郭芸菲的研究中，通过采用依维莫司对激素受体阳性晚期乳腺癌患者实施治疗，能够在一定程度上延缓疾病进展。

HER-2靶向治疗药物的发展前景

目前用于治疗HER-2阳性乳腺癌的常用靶向治疗药物有拉帕替尼、曲妥珠单抗、T-DM1以及帕妥珠单抗，这些药物临床治疗中取得了较好的治疗效果，但是随着肿瘤耐药性的发生与发展，相关学者为了有效制止HER-2信号途径，尝试采用上述药物联合使用以及与化疗药物的效果开展研究，在延长患者生存期、改善患者预后方面取得了较好的效果，逐渐应用于临床治疗。但是在实际的临床治疗过程中，治疗HER-2阳性乳腺癌面临最严峻的问题仍然是肿瘤耐药性，而有相关研究发现HER-2患者通常会伴随PIK3CA的突变，而产生突变后会进一步影响患者预后，并且发现通过抑制PI3K激酶信号途径能够在一定程度上解决耐药性问题，但是仍然需要对HER-2分子靶向治疗的耐药性机制实施深入研究。

综上所述，乳腺癌HER-2靶向治疗取得了较为优良的治疗效果，使乳腺癌患者的生存期相应延长。但在选择临床治疗方案的过程中，不仅要依据患者的实际病情与耐受度，还要着重考虑肿瘤细胞的耐药性，因此为了更好地改善患者预后，还需要对分子靶向治疗药物开展进一步深入研究。