阿立哌唑与氟哌啶醇治疗儿童抽动障碍疗效的Meta分析

王鑫 徐冲锋 张敏 吕攀攀 刘芳(通讯作者)

256603滨州医学院附属医院儿童保健科

抽动障碍(TD)是以运动抽动和(或)发声抽动为特征的精神神经疾病。临床用于治疗TD的药物主要有氟哌啶醇、硫必利、利培酮和新型的第3代非典型抗精神病药阿立哌唑等。目前已经有不少比较阿立哌唑与氟哌啶醇治疗儿童抽动障碍疗效的临床对照研究，有学者认为其疗效优于氟哌啶醇[1]，有研究显示其疗效相当[2-4]。每个研究的样本量限制，减弱了其证据等级，为了探究两种药物疗效究竟有没有差别，本研究试图运用Meta分析方法将有关阿立哌唑与氟哌啶醇比较的临床对照研究进行合并分析，对其疗效作出评价，为临床医师提供参考。

资料与方法

文献检索策略：计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、Pubmed和中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国万方数据库。中文检索词：阿立哌唑、氟哌啶醇、抽动障碍(或抽动秽语综合征、抽动征、Tourette综合征)、儿童、青少年。英文检索词：“Aripiprazole” AND “Haloperidol” AND “Tourette's disorder”OR“Tic disorder”OR“Tourette’s syndrome”AND“Children”OR“Adolescents”。

文献纳入标准：①研究对象为儿童或青少年，智力正常，性别不限；②全部病例均符合2000年美国《精神疾病诊断统计手册》第4版修订版关于TD的诊断标准[5]；③研究设计为随机对照临床试验(RCTs)。

纳入文献的数据提取及文献质量评价：由2名评价员独立阅读、筛选文献资料，再交叉核对筛选文献。数据表格也由2名作者分别独立完成后交叉核对确定。文献治疗评价采用Jadad法，对各独立研究进行质量评价，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

统计学处理：使用Revman 5.2软件进行Meta分析。对各研究先进行异质性检验，检验结果如果同质性较好选择固定效应模型，反之选择随机效应模型。计量资料采用加权均数差(WMD)作为疗效分析统计量，以95%可信区间(CI)表示。

结 果

纳入研究文献的情况：共检索到可能相关的文献24篇，阅读全文后继续排除文献17篇，最后有7篇文献符合纳入标准[1-4，6-8]，包括英文文献1篇，中文文献6篇。纳入文献的基本情况见表1。共纳入488例TD患儿(阿立哌唑组252例，氟哌啶醇组236例)，因失访或药品不良反应等原因，最终纳入485例(阿立哌唑组252例，氟哌啶醇组233例)，见表1。

文献质量评价和偏倚：入选的7篇RCT文献用Jadad量表进行方法学评定(总分5分)，其中高质量文献5篇，1篇4分，4篇3分，低质量文献2篇。导致文献低质量的原因主要是没有采用分配隐藏和盲法。由于入选文献篇数较少，本研究默认存在发表偏倚并绘制漏斗图(图1)。从漏斗图可以看出，有1篇文献没有在95%的可信区间，考虑存在发表偏倚。

阿立哌唑与氟哌啶醇最终疗效的比较：纳入的8篇文献中，各研究异质性明显(I2=44%，P=0.10)，采用随机效应模型，分析结果提示阿立哌唑和氟哌啶醇疗 效 相 当 (MD=0.03， 95%CI-0.21～0.27)，疗效比较差异无统计学意义(P=0.81)，见图2。

表1 纳入文献一般资料情况(±s)

表1 纳入文献一般资料情况(±s)

文献编号 作者 出版年份 例数T/C YGTSS评分(±s，T/C) Jadad评分基线 治疗2周后 治疗4周后 治疗8周后1陈智敏 2012 31/31 64.15±15.52/ 42.64±14.23/ -/ 17.59±15.12/ 1 66.34±15.37 50.29±15.31 -/ 25.05±16.81 2梁月竹 2010 41/39 54.95±13.98/ 46.54±13.75/ 35.12±13.83/ 22.37±15.44/ 3 52.97±13.54 44.67±13.87 32.92±13.97 19.26±14.24 3郭芳 2013 40/40 65.43±9.64/ -/ -/ 20.17±10.32/ 2 66.37±10.16 19.87±9.83 4孙莹 2014 45/42 54.1±14.3/ 34.3±14.3/ 24.5±16.2/ 17.4±15.0/ 3 54.5±14.4 45.6±14.5 34.7±14.6 26.1±17.5 5任志斌 2012 34/34 55.32±12.23/ 48.08±16.23/ 35.12±17.38/ 21.52±18.32/ 3 54.56±13.08 47.96±13.58 36.25±18.12 20.98±16.45 6 hanik k 2011 31/17 26.5±4.9/ -/- -/- 12.1±6.4/ 4 27.6±7.3 10.1±7.5 7郑庆梅 2015 30/30 70.5±9.8/ 63.3±9.0/ 56±8.5/ 46.6±7.8/ 3 70.1±9.6 64.4±8.9 56.8±8.7 44.8±8.3

图1阿立哌唑和氟哌啶醇治疗儿童抽动症疗效比较的分析漏斗图

图2 阿立哌唑和氟哌啶醇最终疗效的比较

阿立哌唑与氟哌啶醇在2、4、8周疗效的比较：阿立哌唑和氟哌啶醇第2周疗效相当(MD=0.27，95%CI 0.01～0.55)，疗效比较差异无统计学意义(P=0.06)；阿立哌唑和氟哌啶醇第4周疗效相当(MD=0.23，95%CI 0.07～0.53)，疗效比较差异无统计学意义(P=0.14)，见图3。

讨 论

TD是儿童和青少年时期最多见的运动障碍，以不自主的、反复的、快速的1个或多个部位肌肉抽动或发声抽动为基本特征[9]。氟哌啶醇作为公认的治疗TD的有效药物，由于其不良反应明显影响患儿学习及生活[10]。阿立哌唑是多巴胺D2受体的部分激动剂，在多巴胺活性较高处起到拮抗作用，按这个理论可以改善抽动症状。

图3阿立哌唑与氟哌啶醇在2、4、8周疗效的比较

本文为了探究两种药物疗效究竟有没有差别，运用Meta分析方法将有关阿立哌唑与氟哌啶醇比较的临床对照研究进行合并分析。结果提示阿立哌唑与氟哌啶醇最终疗效比较差异无统计学意义。为了明确治疗时间对药物的效果有无影响，本研究在用药的第2、4和8周进行了亚组分析。从结果分析发现，在各个时间点上，阿立哌唑与氟哌啶醇的治疗效果相当，差异无统计学意义。

本研究结果显示，不论是亚组分析还是最终疗效，阿立哌唑和氟哌啶醇治疗TD疗效相当，差异无统计学意义。本研究也存在一定的不足和局限性，如纳入文献数量较少，样本量不大，文献评分不高，存在选择偏倚的可能。因此本研究结论还需要更多大样本、多中心、高质量的研究进一步评价。