仿制药一致性评价的现状分析

刘裕

410005 长沙市第一医院药剂科，湖南长沙

新药是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物，其研制对技术人员的专业性要求高，不仅具有投入资金多、研究时间长、产出低等特点，而且还存在研制失败的可能。仿制药一般指原研药在专利期满后由非专利厂商生产的具有相同活性成分、规格、剂型、给药途径和治疗作用，并经证明其具有等同的有效性和安全性的药品[1]。因此，在原研药的基础上推行仿制药，不仅可以让人们的选择变得多样化，也是大部分药品研发企业不断发展的必然选择。仿制药的价格比原研药品价格低，且患者服用仿制药也可以达到相同的治疗效果。然而，由于仿制药市场环境存在良莠不齐等问题，仿制药质量一直都是人们关注的问题。

当前，我国仿制药发展正处于转型的关键时期，为了能够让仿制药在社会经济可持续发展政策中发挥价值，不仅要引进先进的仿制药研究技术，也需要在原研药基础上进行完善与创新，不断提升仿制药的实用价值。与此同时，仿制药企业的发展，也可以进一步推动我国信息技术的发展，推动市场经济改革的发展，让制药产业逐渐走向信息化与工业化。

一致性评价的背景及意义

我国约95%的仿制药是2007年前批准上市的，而当时的评审标准不一，且缺乏科学性，如对仿制药的体外溶出度实验未要求做溶出曲线对比、生物等效性试验可选非原研药作为参比制剂等，使得我国仿制药的质量参差不齐，可能与原研药质量存在较大差异[2]。基于此，我国仿制药质量和疗效一致性评价(简称“一致性评价”)要求对仿制药的组方(处方)、原辅料、制备工艺和包装材料等进行“升级”，使仿制药的质量和疗效与原研药一致[3]。以《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》[国办发(2016)8 号]为标志的仿制药一致性评价工作已经走过了5年历程[4]。近年来，随着仿制药研发的深入，越来越多仿制药拥有与原研药同等疗效，并且价格实惠，可确保百姓买得起、用得上。一致性评价是我国政府部门为了提高仿制药质量所采取的主要手段，是我国改变仿制药企业生产经营方式的有效方式，对我国仿制药企业核心竞争力的提升具有重要作用。

2018年12月，我国在“4+7”个试点地区启动带量采购工作，25 个入围品种中有22 个是通过一致性评价的仿制药。随后我国全面试点省级带量采购工作。国家组织药品集中采购均要求参选品种通过或视同通过一致性评价[5]。通过一致性评价的仿制药(过评仿制药)在“带量采购”政策影响下逐渐在临床用药中占主导地位。带量采购的“过评仿制药”与原研药相比，体现出极大的价格优势，不仅降低了医院药占比、药品支出成本，同时为患者带来较大的实惠，在保证药品疗效的同时，大大减轻了医疗成本负担。

一致性评价存在的问题

我国2012年首次提出一致性评价的概念，到2013年制定工作方案和计划，再到2015年全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准制定，从2016年正式启动，到2020年全面完成基本药物质量一致性评价，整体来看，其政策体系逐渐完善、技术要求不断规范，但在细节上还是存在不足。一致性评价的目的是让仿制药的药学质量、临床疗效与原研药一致，但仅仅通过体外溶出曲线和生物等效性研究并不能达到这一要求，其局限性体现在下面两个维度。

评价指标的局限性：决定仿制药与原研药质量差异的因素有药品的药学特性、辅料、生产工艺、杂质、稳定性和溶出度等。药学等效性研究中未涵盖质量标准、药物活性成分的晶型和粒度、杂质等主要药学指标的一致性比较。具体如下：①药品质量标准。根据药物自身的性质、来源、制备工艺与储存等各个环节制定的药品质量标准，用以检测其药品质量是否达到标准规定。我国的国家标准包含《中国药典》等，内容包括药品质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。目前，各国的药品质量标准很难做到统一，我国与欧美发达国家相比存在一定差距。②药物活性成分的晶型和粒度。即使是同一种药物，如果粒度或晶型不同，不仅物理性质会有所不同，其生物活性也有明显差异，干扰药物的临床使用。因此，晶型和粒度是需要研究及控制的重要指标。③辅料。辅料影响药物的胃肠道转运、吸收、体内溶解度和体内稳定性。即使辅料的品种和型号相同，加入的量和顺序上的差异也会对药品的溶出过程产生很大影响，影响药品的临床疗效。④杂质。化学药物中的杂质可分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。有机杂质通常与活性成分具有类似的化学结构，可能具有一定的生理活性，有机杂质研究主要体现在工艺杂质和降解杂质的分析及控制。工艺杂质可能来源于起始原料、起始原料引入的杂质、其后续反应物、中间体、副反应产物与反应中使用的有机溶剂。降解杂质与化合物结构特征密切相关，所以，在药物生产的过程中，应重点控制降解杂质。针对敏感因素，包装材料、贮藏条件等细节都应考虑。同时，原辅料加入顺序、溶解时间和温度，尤其注射液制备时的除菌过滤时间、避光操作、充氮保护等措施都与降解杂质相关联。药物活性物质在储存过程中降解情况的不同会影响活性物质和杂质的含量。此外，杂质的含量高低还与不良反应密切相关，因此，杂质研究是否得到全面、准确的分析和控制，直接关系到药品的质量可控性和安全性[6]。⑤特殊剂型的质量。肠溶制剂在酸性环境稳定，不易溶出，但不合格的肠溶制剂可能在胃酸中会大部分溶出，影响小肠的吸收。缓、控释制剂是基于时间控制的释药系统，应在设计好的时限内发挥作用，不合格的释药过程将影响药物的吸收和利用，从而影响药物疗效。

评价方法的局限性：一致性评价包括药学等效性研究和生物等效性研究，兼具药学等效和生物等效的仿制药被认为具有治疗等效性。但上述两种评价方法均有局限性。①药学等效性研究局限性：仿制药的原料、原料来源、生产工艺、辅料种类与配比均可能与原研药不同，因此，仿制药的质量不可能与原研药完全相同，未知的质量差异可能导致临床使用结果的差异。体外研究往往是单批次，未涉及质量稳定性，而批间质量是否稳定对保证慢性病长期用药治疗质量至关重要。一致性评价中对体外溶出曲线参数值仅为区间要求，两条溶出曲线间的差异≤10%即可，但依然存在非完全等效的可能性，进而导致疗效或不良反应上的差异。②生物等效性研究局限性：因时间、样本量以及健康受试者和患者生理状况的差异，单剂量研究难以反映长期用药的实际情况。比如生物等效性研究通常选用的是健康受试者，但在临床实际用药时，患者的用药时长、剂量、生理身体状况、年龄、性别以及基础疾病等都不是试验时的理想状态，会对药品在体内发挥作用产生影响。用于生物等效判定的重要参数值仅为区间要求，存在非完全等效的可能性，导致疗效或不良反应上的差异。治疗窗窄的药物，血药浓度微小差异可能导致疗效或不良反应上的明显差异。

局限性产生的影响

一致性评价的局限性不仅影响药学等效研究和生物等效性研究的严谨性，更会影响药品疗效和安全性。一致性评价缺乏长期稳定性和批间质量差异的验证，随时间变化和不同批次引起的质量稳定性差异最终体现在药品的疗效和安全性上。原研药有大量“真实世界”证据，而仿制药缺乏在“真实世界”中的治疗安全性、有效性证据，一致性评价无法解决这个问题。

基于此，“过评仿制药”可能存在着以下问题。①“过评仿制药”与原研药疗效不等。只有将“过评仿制药”与原研药用于临床患者，在实际的疾病治疗中加以对比，才能得出仿制药的真正临床疗效。疗效不等体现在疗效增强或减弱，意料之外的不良反应或不良反应的强度、频率增加。②“过评仿制药”的不良药品。仿制药的不良药品明显多于原研药，体现在药品颜色差异、变质、含有异物、破损、漏液、无标签、无批号等。③“过评仿制药”的不良反应。不同生产企业以各自不同的处方、原辅料、工艺生产的相同药品的不良反应可能不完全一致，而我国一致性评价未包括不良反应的评价。④“过评仿制药”的不合格品。此处不合格品为国家药监部门对“过评仿制药”进行质量抽查检验检出的不合格品，包括但不限于药品有效期的随意制定，与原研药相比有效期不一致等情况。

原研药与“过评仿制药”临床研究

现阶段，临床对原研药与“过评仿制药”临床使用对比情况、临床有效性及安全性相关研究相对较少。江涛等[7]行硫酸氢氯吡格雷片原研药与仿制药的分组对比研究，结果显示两组患者的治疗有效率和不良反应发生率差异均无统计学意义，原研药价格明显高于仿制药。同样选择的是氯吡格雷，韩嘉伦等[8]研究患者登记数据库中使用药物的信息及药品费用数据。结果带量采购中标品种与原研品相比，具有疗效可靠，安全性好的特点，且有较大价格优势。

“过评仿制药”用于临床以后的安全性评价或不良反监测研究开展的不多，这与我国仿制药一致性评价工作完成时间不长有一定的关系[9]。因为难以在短时间内得到更多患者人群使用某种“过评仿制药”的长期观察数据。

小 结

“过评仿制药”的问题反映了评价方法、内容的局限以及一致性评价的不足之处。为了不让一致性评价成为一次性评价，一致性评价的内容还需进一步完善。除生物等效性研究外，仿制药在临床疗效上的一致性需要有更多的患者人群及其长期观察的数据来证明，临床一致才是真正的一致。所以，在真实世界中检验“过评仿制药”的疗效和安全性是必要的，也是一致性评价的趋势和重要工作。通过真实世界研究数据获得真实世界证据，既可以证实“过评仿制药”与原研药在临床实际应用中的疗效相等，也可给“过评仿制药”药品说明书的修改提供支持，同时辅助“过评仿制药”上市的后安全性再评价及不良反应监测等安全性监管。