中西医结合治疗难治性肾病综合征的随机对照双盲临床疗效观察

吕佩佳 边宝娟 陈杰斌 魏连波

510315南方医科大学中西医结合医院肾病科(广东广州)1

523770东莞市大朗医院肾内科(广东)2

难治性肾病综合征(RNS)是临床上常见的肾脏疾病，常表现为水肿[1]。目前西医治疗是RNS的主要手段，主要为增加激素的剂量或者使用时间，以及联合免疫抑制剂，但效果不满意，而且存在严重的并发症。因此，对RNS患者采用中西医结合治疗，评价其临床有效性及安全性，采用随机对照及双盲的临床研究方法进行研究。

资料与方法

2015年1月-2017年6月收治RNS患者72例，采用1∶1随机区间随机方法分两组，最终纳入统计的例数69例，试验中脱落3例。治疗组35例，女16例，男19例；平均年龄(41.2±2.8)岁，平均病程(0.9±1.5)年。对照组34例，女16例，男18例；平均年龄(42.7±3.2)岁，平均病程(1.0±2.7)年。两组入组前一般情况比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，包括心率、性别、病程、年龄、身高、呼吸、血压，有可比性。

诊断标准：(1)参照《内科学》制定[2]，符合原发性肾病综合征(NS)的诊断标准：①高度水肿；②血浆白蛋白＜30 g/L；③尿蛋白定量＞3.5 g/24 h；④高脂血症。排除糖尿病肾病、乙肝相关性肾炎、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等继发性NS。(2)同时具备以下任何一项难治性因素者：①激素依赖：经激素治疗后减少或转阴的尿蛋白，但患者在停药1个月内或激素减量过程中出现复发而因此需长期使用激素；②激素部分效应：经足量标准激素疗程治疗后24 h尿蛋白定量减少，但仍≥2 g/1.73m2。③激素抵抗：经标准激素足疗程治疗后，尿蛋白无减少，或虽减少但仍未脱离NS。④常复发：治疗缓解后1年内复发＞3次或0.5年内复发＞2次。

纳入标准：①入组年龄18～65岁；②符合RNS西医诊断标准；③符合中医证候的辨证诊断标准；④肾小球滤过率(GFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)；⑤自愿签署入组知情同意书；⑥高血压、感染、心脑血管等严重疾病得到有效控制。

排除标准：①合并有心、脑、血管等严重原发性疾病者；②正在妊娠或哺乳期的妇女；③对多种药物过敏者；④合并肿瘤及慢性感染性疾病者；⑤精神病、意识障碍等无法合作者。

随机双盲：运用SAS统计软件，将72例患者采用随机区间随机方法按照1∶1随机分为治疗组36例和对照组36例。治疗药和安慰药都为颗粒剂，外观、口感和气味均相同。将72例受试者随机分组，按随机编码表，列出流水号001～072，且流水号与药物编号对应，在药物外包装醒目位置上贴上相应药物编号。设2次盲底，这对分次揭盲是有利的。A、B组由第1个盲底获得，而第2次盲底分对照组与治疗组。

治疗方法：(1)基础治疗：①糖皮质激素：首选醋酸泼尼松片，起始足量，晨起顿服，1 mg/(kg·d)，维持治疗8周；后减药，过程应缓慢：每隔2周减少原用量的10%(1片)，减少至20 mg/d时，每4周减5%(0.5片)；减至10 mg/d时，维持1年。若肝功能出现损害，更换甲泼尼松龙。②抗凝：使用低分子肝素钠0.4 mL/d，皮下注射，共2周；随后改双嘧达莫50 mg/次，3次/d，口服。③免疫抑制剂：首选环磷酰胺(CTX)8～12 mg/(kg·d)，连用2 d，每月重复，总量至150 mg/kg。如果出现CTX不良反应，可改他克莫司胶囊0.1 mg/(kg·d)，口服。④ACEI/ARB制剂：盐酸贝那普利片10 mg/d，口服；或者缬沙坦胶囊80～160 mg/d，口服。⑤对症处理：抗感染、利尿消肿、纠正水电解质紊乱等。⑵治疗组(基础治疗+中药颗粒剂治疗)，治疗药物：北芪60 g，白术12 g，益草母15 g，芡实30 g，玉米须60 g，水蛭粉5 g，小叶石苇15 g，太子参15 g，山楂20 g。1包/次，3次/d，温水餐后冲服。⑶对照组(基础治疗+中药模拟剂)。1包/次，3次/d，温水餐后冲服。⑷观察指标及治疗时间：24 h尿蛋白定量(24 hUpr)、血浆白蛋白(Alb)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、中医证候及不良反应。治疗观察周期12周，每4周检测1次观察指标。

疗效判定标准：①显效：尿蛋白定量＜0.20 g/24 h；②有效：尿蛋白定量与基线相比下降≥50%或达0.21～3.5 g/24 h；③无效：尿蛋白定量≥3.5 g/24 h。疗效判定主要参照《2007 International Society of Nephrology》以及《2003年第7届全国中西医结合肾病学术会议(海口)有关肾病综合征诊疗标准》[3-4]。

结 果

主要临床疗效评价：以尿蛋白定量为主要评价标准，治疗组显效、有效和无效分别为22例、9例、4例；对照组分别为9例、11例、14例。两组比较差异有统计学意义(Z=-2.635，P=0.026，P＜0.05)，见表1。

中医疗效评价：根据中医症候评价标准，治疗后治疗组临床缓解3例，显效8例，有效20例，无效4例，总有效率为88.57%；对照组上述指标分别为2例、3例、10例和19例，总有效率44.11%。治疗后治疗组有效率较对照组高，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

次要疗效指标的比较：两组治疗前后次要疗效指标(Alb、BUN、Sc、Alb)比较，与治疗前比较，两组治疗后Alb均明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)；BUN、Scr与治疗前相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。Alb治疗后治疗组显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；BUN、Scr在两组间的比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

药物不良反应评价：治疗组出现不良反应(库欣综合征、感染、肝损害、肾损害，消化道反应)明显低于对照组，治疗组的发生率为48.72%，对照组为79.31%，治疗组不良反应更低，差异有统计学意义(χ2=4.735，P=0.036，P＜0.05)。

讨 论

RNS是世界卫生组织(WHO)确定的疑难病症之一，其发病机制目前尚不十分清楚，西医治疗RNS首选激素，如激素无效或依赖，治疗就较棘手。配合吗替麦考酚酯(MMF)、CTX、他克莫司、硫唑嘌呤或雷公藤、火把花根等治疗，部分患者能够得到临床缓解，但总体疗效并不满意，而且往往出现更为严重的并发症，因此中西医结合治疗为临床控制此类患者的蛋白尿，从而延缓肾功提供有效安全的治疗手段。

中医治疗RNS有较多的报道[5]。根据RNS的临床表现归属于“癃闭”“水肿”“尿浊”等范畴，其中以“水肿”最常见。《素问·至真要大论》：“诸湿肿满，皆属于脾。”《景岳全书·水肿》：“凡水肿等证，乃脾肺肾三脏相干之病。”总体上认为RNS的基本病机是本虚标实。标实以湿浊、瘀阻，造成虚实错杂，病程缠绵，病情反复驳杂，本虚即肝肾阴虚，脾肾亏虚[6]。本研究结果表明，治疗组给予基础治疗联合中药治疗，有效率达88.57%。

RNS按中医辨证分型主要有4种，即气虚(脾、肾、肺)，阴虚，血瘀，湿热。对其治疗采用益气、养阴、清热利湿、活血化瘀法[7]。本课题组根据魏连波教授中西医结合治疗RNS方面的长期临证经验，根据其经验方，对应的组方：北黄芪60 g，白术12 g，芡实30 g，太子参15 g，玉米须60 g，小叶石苇15 g，水蛭粉5 g，益草母15 g，山楂20 g。本方以黄芪益气养元为君药，黄芪能扶正祛邪、补气升阳以治本虚，能利水消肿，以消标实，通过现代医学研究，黄芪即能有效减少尿蛋白，又能提高血浆白蛋白[8]。辅以白术补脾益胃、燥湿和中为臣，通过现代医学研究，白术能提高小鼠的免疫能力，减少感染的不良反应[9]；佐以芡实益肾固精，玉米须利尿泻热祛湿，小叶石苇利尿通淋，太子参补脾益气生津，水蛭破血逐瘀。水蛭是目前已知的天然抗凝剂，其有溶解血栓、抗凝血的作用，即中医的活血化瘀作用，能对NS液高凝状态起到改善作用[10]；益母草活血调经、利水消肿、清热解毒，体外试验证明，益母草有拮抗ADP诱导的血小板聚集作用，能使外周循环中的血小板总数及其聚集物显著减少[11]；山楂消积食、散瘀血，加强活血化瘀之功效。本课题在治疗过程中采用辨证施治，标本兼治，符合RNS的病因病机和治疗大法。

本研究表明，激素和免疫抑制剂对于RNS有一定疗效，中西医结合可以更好地减少尿蛋白，保护肾功能，减少激素及免疫抑制剂的不良反应，缩短疗程，延缓终点事件，为RNS的临床治疗，提供了安全有效的治疗思路。然而本研究观察时间较短，没有做病理的研究，没有做分子学研究，没有深入探究RNS的发病机理以及中药治疗RNS的作用机制，值得今后做进一步探讨。

表1 两组主要临床疗效评价比较[例(%)]

表2 两组患者中医证候疗效比较[n(%)]

表3 两组治疗前后检测指标比较(±s)

表3 两组治疗前后检测指标比较(±s)

注：与治疗前比较，※P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

项目 治疗组(n=35)对照组(n=34)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后Scr(μmol/L) 81.90±12.16 73.13±3.51※ 78.30±9.64 76.38±3.76 BUN(mmol/L) 5.73±1.28 4.23±1.31※ 5.35±2.74 6.42±1.76 Alb(g/L) 20.36±6.44 36.18±6.23※△ 20.94±5.32 23.03±6.17※TC(mmol/L) 7.51±2.34 3.38±1.38※△ 8.20±1.03 6.95±1.04※TG(mmol/L) 4.53±1.51 1.94±0.72※△ 3.64±1.42 2.87±1.63※