慢性乙型肝炎30年治疗与回顾

蒋立会 刘岩红

摘要 回顾分析慢性乙型肝炎（CHB）30年的治疗情况。规范化、个体化的治疗是提高疗效的关键，应加强患者用药的依从性，积极沟通、定期健康宣教，提高公民对乙型肝炎的正确认知，有效消除对HBV感染者的歧视。

关键词 慢性乙型肝炎;治疗;回顾

慢性乙型肝炎（CHB）是一种世界流行的传染病，中国疾病预防控制中心对“2002年中国居民营养与健康状况调查”（营养状况调查）保留的血清进行了乙肝血清学检测，结果表明我国}3岁人群HBsAg标化阳性率为9.09%，3～12岁儿童为5.03%;与1992年相比，年龄、性别、城市、农村HBsAg阳性率均有下降[1]。2006年全国乙肝流行病学调查结果表明，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，<5岁儿童仅为0.96%[2，3]，标志着我国从乙肝的高流行区转为中流行区[4]。2014年的最新调查结果显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg携带率分别为0.32%、0.94%和4.38%[5]。然而，由于我国人口基数大，因此仍存在庞大的感染群体，据原卫生部疾病预防控制局估计，至2006年，全国约有9300万人长期携带HBV，其中CHB患者约2000万[6]。HBV感染已经成为肝硬化和肝癌发生的主要原因。由此可见，CHB仍然是21世纪人类面临的挑战和难题。有研究证实，患者体内HBV-DNA的载量与肝脏病变的严重程度成正相关，因此提出抗病毒治疗是CHB患者治疗的关键，可提高患者的生存质量[7]。尽管如此，CHB的防治仍然有许多尚未明确而又必须解决的问题。

CHB治疗回顾

乙肝抗病毒文献：CHB的治疗过程是从单一保肝到抗病毒的过程。CNKI数据库以“乙型肝炎抗病毒”为关键词在医药卫生科技文献中检索，1988-1997年可检索到19篇文章;1998-2007年可检索到218篇文章;2008-2017年可检索到380篇文章，文章的数量较20年前增加了近20倍，可见抗病毒治疗的重要性已经逐渐被认识。1997年斯崇文教授发表在《中华内科学杂志》上的“加强对CHB的抗病毒的研究”被引用次数最多达34次，但该文中抗病毒药物也只提及了干扰素。1999年姚光弼教授等在《中华肝脏病杂志》上发表的“拉米夫定（LAM）治疗CHB患者的长期疗效”是第1篇关于口服核苷类药物治疗乙肝的文章。

口服抗病毒药物的陆续上市：干扰素治疗CHB已有20余年，1998年第1个用于治疗CHB的核苷类药物LAM的问世以及随后陆续研发上市的阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF），使CHB抗病毒治疗取得了很大进展，成百万CHB患者得到了救治[8]。

中国指南的问世、更新与国外指南的推荐意见：①治疗理念的变化：2005年中国第1部《慢性乙型肝炎防治指南（2005版）》（以下简称《指南（2005版）》）出版，为临床医生提供了CHB防治的第1手资料，规范了临床医生的诊疗行为，为CHB的治疗指明了方向。2010年将原有指南更新为《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》（以下简称《指南（2010版）》），该指南在2005版的基础上作了补充和修订，但两个指南对治疗的总体目标一致，均把抗病毒治疗放在首位197《‘漫性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》（以下简称《指南（2015版）》）中，仅仅提到了抗病毒治疗，未再提及保肝等其他治疗。而国外诸多CHB的治疗指南及共识也只提及抗病毒治疗，未有保肝治疗的推荐。②用药推荐：《指南（2010版）》抗病毒推荐意见初始治疗可选用LAM、ADV、ETV、PEG-IFNα、LDT，《指南（2015版）》中，对初始治疗的药物明确优先推荐强效低耐药的ETV和TDF或Peg-IFNα。此外，《亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012）》《美国慢性乙肝防治指南2015年》《亚太慢性乙肝指南2015》《2017年欧洲肝病学会临床实践指南：HBV感染的管理》《2017年EASL临床实践指南：乙型肝炎感染的管理》等均推荐抗病毒首选强效低耐药的药物ETV和TDF。

疗程推荐：《指南（2010版）》推荐HBeAg阳性CHB总疗程≥2年，HBeAg阴性CHB总疗程≥2.5年。而《指南（2015版）》推荐疗程≥4年，并提出了理想终点，长期治疗可减少复发。吕飒等指出，近期所有公布的美国、欧洲以及亚洲太平洋肝病研究机构的指南中都无类似具体时间的推荐，我国指南所制订的推荐疗程基于目前很多的临床研究结果[10]。

存在的问题

CHB治疗过程中，仍存在着很多问题，发表的文章多是从疗程、药物应用（单药还是联合）、如何减少复发等方面进行讨论，较少的文章进行纵向比较和涉及更深入的问题。

医生的认识：①适应证掌握不准确：核苷类似物进入中国之初，部分医生对它的认识还很表浅，致使一部分处于免疫耐受期的患者也加入了治疗行列。并且我国早期只有LAM上市，可选择的药物有限，多重耐药HBV感染常出现在LAM耐药后ADV或ETV序贯治疗的患者中[11]。此后的治疗中，尤其在民营医院或非专科门诊，仍然存在着适应证掌握得不够准确、选择的药物不是指南推荐的首选用药的情况，甚至有利益驱动首选用药不规范的情况。2013年吴阶平医学基金会调查结果表明，20%的患者没有接受抗病毒治疗，19%的患者坚持抗病毒治疗>3年[12]。CHB患者只要有适应证，就应进行规范的抗病毒治疗[13]。②疗程不确定性产生的影响：核苷类似物的治疗疗程一直是困扰临床工作的实际问题。《指南（2005版）》《指南（2010版）》中均沒有明确的疗程，如总疗程至少已达2年者可考虑停药，但延长疗程可减少复发。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中，核苷类似物的总疗程建议≥4年，在达到HBV-DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗≥3年，但延长疗程可减少复发。在实际治疗中，只有少数患者能够达到理想的治疗终点，大部分患者只能达到满意或基本满意的治疗终点，停药后复发是这部分患者要面对的主要问题[14]。对于一部分有治疗适应证但经济状况差的患者，考虑长期用药的负担而放弃抗病毒治疗。

患者本身的依从性：依从性不仅包括核苷类似物需要长期服药、不能轻易停药，也包含了按时按规定服药，不可以随意改变服药方式，比如隔日1次或其他的服药形式。目前我国对CHB无长期有效的管理方案，治疗依从性较差[15]，对疾病的预后产生极大危害。

经济状况的影响及社会问题：①经济状况对治疗的影响：抗病毒治疗需要一定的金钱来确保治疗的完整，我国很多患者的经济不足以确保抗病毒治疗，影响治疗依从性[16]。虽然大部分核苷类似物都纳入医疗保险目录，但门诊患者报销比例偏低，而这些患者实际上不需要住院治疗，一些患者不能承受门诊自付的费用而停药。另外，流动性人口的医疗保险不能在异地使用，比如在沪务工的外地人员，也很大程度地限制了患者的用药。2013年吴阶平医学基金会对停药原因进行分析后发现，约13%的患者因药物疗效不佳、约13%因经济问题、11%因未感觉身体不适而自行停药。②社会对乙肝的认知及歧视：马丽霞等报告，北京市流动人口对于乙肝一般知识、危害性知识、治疗知识等知晓率均<50%[17]。中国首个乙型肝炎患者肝病危害认知调查结果发布：了解CHB的严重后果可帮助患者坚持长期抗病毒治疗;近60%的患者不知道耐药的严重后果;逾五成（53%）乙型肝炎患者不知道长期规范抗病毒治疗可以降低肝癌等严重肝病的发生率[18]。虽CHB抗病毒治疗取得了较大进展，但尚不能根治疾病。乙肝患者多数存在自卑心理，尤其是青春期人群，甚至不敢谈恋爱。因而乙肝病情呈现出迁延、反复、久治不愈的趋势，再加上社会歧视和社会排斥[19]，使得乙肝患者心理韧性评分较低，对逆境的应对和适应性下降，生存状况不容乐观，需予以特别关注。近20多年以来，我国对乙肝病毒携带者的法律法规经历了重大变迁，但彻底解决乙肝歧视问题，相关法律法规的具体条款仍应更具体化、可操作化，加强执法力量，做到有法可依，有效消除对乙肝病毒携带者的歧视。

总之，近30年CHB的治疗已经取得了长足进步，抗病毒治疗尤其重要，而长期用药能减少复发。规范化、个体化、更优化是提高疗效的关键。加强患者用药的依从性，积极沟通、定期健康宣教至关重要。同时提高公民对乙型肝炎的正确认知，有效消除对HBV感染者的歧视。CHB的治疗仍然任重而道远，需要医生、患者、社会的共同支持与参与。

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