泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）和阿尔茨海默病（AD）的关系

尤年兴 石志革

摘要 阿尔茨海默病（AD），又名老年性痴呆，是在老年期发生的一种中枢神经系统变性疾病，其发病机制尚未完全明确。在阿尔茨海默病疾病环境下，神经细胞中蛋白的降解是受损的。本文拟讨论对维持蛋白酶体系统正常功能起重要作用的泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）在阿尔茨海默病发病机制中的作用。

关键词 阿尔茨海默病;泛素羧基末端水解酶L1;发病机制

阿尔茨海默病典型病理学表现为淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结、神经元减少、颗粒空泡变性等。目前，其病因尚未完全明确。

泛素蛋白酶系统（UPS）是细胞内选择性降解蛋白的重要途径，能高效并高选择性降解细胞内大部分蛋白[1]，对维持细胞的正常功能具有重要作用。在神经细胞中，UPS功能的降低造成多种病理状态出现。

UPS发挥正常功能需要依靠去泛素（DUBS）的作用[2]。而泛素竣基末端水解酶L1（UGHL1），作为DUBs一员[3]，其水平的高低直接能影响UPS的作用。与此同时，UGHL1的含量在AD患者的脑内被发现是降低的[4]，这提示了UCHL1参与AD的发病过程。

泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）蛋白水平下降和阿尔茨海默病（AD）在对AD患者的研究中，异常堆积的蛋白引起了研究者们的重视：如β-淀粉样蛋白（Aβ）积聚形成老年斑;tau蛋白过度磷酸化形成双螺旋丝和神经纤维缠结，并且他们发现神经纤维缠结的数目是与UGHL1含量成反比的。Gong等[5]的研究发现UGHL1蛋白水平在APP/PS1这种转基因阿尔茨海默病老鼠模型中是下降的。如上所述，在阿尔茨海默病患者中和动物模型中，UGHL1蛋白水平都是下调的。并且研究发现UGHL1水平的下调促进了tau蛋白的磷酸化[6]，而UGHL1蛋白的降解增加被发现能够使神经元遭受更多的损伤[7]。

泛素羧基末端水解酶L1（UGHL1）蛋白水平下降参与阿尔茨海默病（AD）的可能机制：①泛素羧基末端水解酶L1（UGHL1）的水解酶作用缺失：对帕金森病的研究显示，UGHL1水解酶功能的缺失与神经变性疾病的发生有关：Leroy等发现I93M突变增加了帕金森病患病的可能性，而这种突变导致UGHL1的水解功能部分缺失。我们知道氧化应激是AD的可能发病机制之一，在AD患者的额叶皮质中，UGHL1是氧化损伤的主要蛋白，被氧化修饰的UGHL1丧失了20%～60%的水解酶活力。在对AD的研究中发现外源性补充野生型UCHLl蛋白可以恢复APP/PS I转基因阿尔茨海默病老鼠模型损伤的突触功能和学习能力，而补充突变型UCHLl（C90S突变，丧失大部分水解酶功能）却没有此效应，从而说明，UGHL1发挥这种功能是依赖UGHL1水解酶作用的。②β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生增多：β-淀粉样肽前体蛋白（APP）经过β-分泌酶（BACE1）及γ-分泌酶（γ-secreatase）连续剪切后形成β-淀粉样蛋白（Aβ）。因而，我们不难得出这样的结论：UCHL1含量的减少导致了APP和BACE1降解受损，从而增加了Aβ的生成，参与了AD的发病过程。

越来越多的证据显示，泛素羧基末端水解酶L1（UGHL1）含量的减少，参与了阿尔茨海默病的发病过程，这为阿尔茨海默病的藥物研究和临床治疗提供了新的靶点。

参考文献

[1]Coux O，Tanaka K，Coldberg AL.Structureand functions of the 20S and 26S protea-somes[J].Annu Rev Biochem，1996，65：801-847.

[2]Neutzner M，Neutzner A.Enzymes of ubiqui-tination and deubiquitination[J].Essays inbiochemistry，2012，52：37-50.

[3]Wilkinson KD，Lee KM，Deshpande S，et al.The neuron-specific protein PCP 9.5 is aubiquitin carboxyl-terminal hydrolase[J].Science，1989，246（4930）：670-673.

[4]Choi J，Levey AI，Weintraub ST，et al.Oxida-tive modifications andd。wn-regulation ofubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1associated with idiopathic Parkinson's andAlzheimer's diseases[J].The Journal of bio-logical chemistry 2004，279（13）：13256-13264.

[5]Gong B，Cao Z，Zheng P，et al.Ubiquitin hy-drolase Uch-L1 rescues beta-amyloid-in-duced decreases in synaptic function andcontextual memory[J].Cell，2006，126（4）：775-788.

[6]Zhao ZB，Wu L，Xiong R，et al.MicroR-NA-922 promotes tau phosphorylation bydownregulating ubiquitin carboxy-terminalhydrolase L1（UCHL1） expression in thepathogenesis of Alzheimer's disease[J].Neu-roscience，2014，275：232-237.

[7]Jara JH，GenC B，Cox GA，et al.CorticospinalMotor Neurons Are Susceptible to IncreasedER Stress and Display Profound Degenera-tion in the Absence of UCHL1 Function[J].Cereb Cortex，2015，25（11）：4259-4272.