西格列汀对2型糖尿病患者心血管危险因素的影响

崔光淑

摘要目的：探讨西格列汀对2型糖尿病患者心血管疾病危险因素的影响。方法：收治新诊断2型糖尿病且近3个月单纯使用二甲双胍血糖控制不佳的患者58例，随机分为试验组和对照组。试验组在二甲双胍基础上加用西格列汀，对照组在二甲双胍基础上加用阿卡波糖。结果：两组cIMT、Hcy、CRP水平均较治疗前下降，试验组较对照组低（p<0.05）。结论：西格列汀降糖效果与阿卡波糖相当，但西格列汀还可以改善2型糖尿病患者CIMT、CRP、Hcy水平，减轻炎性反应，延缓或阻止动脉粥样硬化进展，达到保护糖尿病患者大血管的作用。

关键词西格列汀；2型糖尿病；颈动脉内膜中层厚度；心血管疾病；危险因素

流行病学证据表明，心血管疾病（CVD）是2型糖尿病发病和死亡的主要原因，导致心血管事件风险增加2～4倍，心血管死亡率增加3倍。现有证据表明，大血管并发症的风险随着高血糖的严重程度而增加，因此代谢紊乱与血管损伤具有相关性。在临床实践中，血管内皮细胞损伤、胰岛素抵抗和炎性标志物增加已成为单纯冠心病或2型糖尿病发生和发展的核心因素。近年来研究发现，颈动脉内膜中层厚度（CIMT）是动脉粥样硬化发生和进展的标志。CIMT增加与CVD风险独立相关，是未来心血管事件的有力预测指标。本研究通过对CVD危险因素的测定，比较DPP-4抑制剂西格列汀与a糖苷酶抑制剂阿卡波糖对2型糖尿病患者心血管危险因素的影响。

资料与方法

2016年1月-2017年5月收治2型糖尿病患者58例。男30例，女28例；年龄42～75岁，平均（55±8）岁。按随机原则将患者分成试验组和对照组，各29例，两组在年龄、性别、病程、腰围、臀围、血糖及血脂水平、BMI、血压、CIMT、CRP、同型半胱氨酸（Hcy）等一般资料上比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

入选标准：①符合WHO 1999年提出的2型糖尿病诊断标准。②新诊断糖尿病患者，近3个月单纯口服二甲双胍降糖治疗，血糖仍控制不佳，糖化血红蛋白7.0%～10%。

排除标准：有严重心脑血管疾病、慢性肝脏疾病、严重肾脏疾病、糖尿病急性并发症（如糖尿病酮症酸中毒等）、应激状态、近期使用大剂量糖皮质激素治疗、其他内分泌代谢疾病患者。

方法：在严格控制饮食、降压、调脂等综合治疗的基础上，两组均予二甲双胍500 mg，3次/d治疗。另外，试验组给予西格列汀口服，100mg/次，1次/d；对照组给予阿卡波糖口服，50mg/次，3次/d，连续观察24周。

观察指标：观察并比较两组治疗前后舒张压（DBP）、收缩压（SBP）、BMI、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（P2BG）、糖化血红蛋白（HhA）总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白一胆固醇（LDL-C）、CIMT、Hcy、C反应蛋白（CRP）水平，观察并记录两组治疗期间不良反应发生情况。

统计学方法：采用SPSS 17.0统计软件对所有数据进行处理，计量资料采用（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对f检验，组间比较采用独立样本f检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

两组治疗前后临床及生化指标的比较：治疗前两组基础资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后两组FBG、HbAlo、P2BG、TC、TG、HDL、LDL与治疗前比较有所改善，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后试验组FBG、HbAlo、P2BG、TC、LDL、BMI水平较均较对照组下降明显，组间比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

两组治疗前后血压、CIMT、Hcy及CRP水平比较：治疗前后两组SBP、DBP组内及组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后试验组CIMT、Hcy及CRP水平与治疗前比较下降，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组CIMT、Hcy及CRP水平组间比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

不良反应：对照组1例因腹胀退出研究。治疗期间两组均无低血糖发生。讨论

糖尿病患者CVD风险比非糖尿病患者高2～6倍，占糖尿病相关死亡率的近50%。大量数据表明，高血糖和胰岛素抵抗激活了多种机制，引发动脉壁的结构和功能改变，这可能会加速血管老化和增加2型糖尿病患者的心血管风险。通过超声测量颈动脉内膜增厚已被证明是CVD的独立危险因素。以往对2型糖尿病患者的研究显示，在治疗高血糖和高血压等心血管危险因素后，颈动脉病变的进展延缓，并且CIMT的变化与HbA1的变化有关。因此降糖的同时兼顾心血管效应至关重要。

葡萄糖可能通过各种机制引起血管壁结构和功能的改变，高血糖情况下机体抗氧化防御能力下降，同时一氧化氮（NO）合成下降触发内皮功能障碍，增加自由基水平，加重氧化应激。血糖波动可能通过触发氧化应激和全身炎症并增强单核细胞与内皮细胞的黏附而进一步影响动脉壁动态平衡。炎性因子导致血管内皮损伤，特别是血管黏附分子在血管内皮局部聚集对于AS的进展十分重要。CRP是预测心血管疾病危险的炎性细胞因子之一，与动脉粥样硬化的严重程度密切相关，参与了粥样斑块形成的发生、发展、不稳定性及破裂的各个阶段，是动脉粥样硬化炎性活动的反应指标。Hcy是甲硫氨酸中间代谢产物之一，是一种反应血管损伤性的氨基酸，高Hcy血症是心血管疾病的独立危险因素。Hcy可以损伤血管内皮细胞的附着性，引发炎性反应及糖脂、蛋白质紊乱，促进细胞凋亡，是影响动脉粥样硬化类血管疾病的重要因素之一。大量研究显示，Hcy、CRP水平与CIMT及多种心血管危险因素呈显著相关。本研究发现，西格列汀组治疗后较治疗前Hcy、CRP水平明显下降，且差异有统计学意义，与上述观点相符。

西格列汀是一类新型降糖药物，是通过抑制肠促胰素激素，提高胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的失活来改善血糖控制的DPP-4抑制剂。研究证实，西格列汀除降糖作用外，还可能通过抑制血管内皮炎症性损伤预防动脉粥样硬化的发生，改善细胞因子及炎性介质对细胞毒性作用及葡萄糖对内皮细胞损伤。Fadini等人发现，西格列汀治疗能增加血浆中基质衍生因子-1a（SDF-1a）和循环内皮祖细胞的水平，同时还降低2型糖尿病患者血浆单核细胞趋化蛋白-1（一种炎性趋化因子）的水平。能有效改善患者的血清Hcy、CRP水平，减轻动脉粥样硬化程度。本研究证实，西格列汀治疗后FBG、HbA、P2BG、TC、LDL-C、CRP、Hcy、CIMT均低于治疗前，提示西格列汀不僅降糖作用良好，而且可能通过影响蛋白质的代谢降低血清Hcy水平，抑制炎性反应，有助于降低CIMT，对2型糖尿病患者起到血管保护作用，能延缓糖尿病血管并发症的发生，降低心脑血管事件发生率。但本研究观察时间短、病例数量少，其更具体的机制仍需更大样本、更长时间的研究证实。