PD—1/PD—L1抑制剂在晚期胃癌治疗中的临床应用进展

石磊 贾秋红 刘福建

摘 要 胃癌是一种临床常见恶性肿瘤，具有较强的转移、浸润能力，患者预后普遍较差。当前，随着医疗科技的飞速发展，该病的手术治疗效果有了显著提高，放疗、化疗等辅助性治疗也取得了相应的进展，但是上述治疗手段对于晚期胃癌的治疗效果一般。程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）免疫靶点治疗对肿瘤细胞的转移具有良好的抑制效果，增强T细胞的活性，起到免疫杀伤肿瘤细胞的作用。本文主要针对PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌治疗中的应用效果展开综述。

关键词 PD-1/PD-L1；胃癌；临床治疗

当前，随着人们生活环境、饮食结构的不断变化，胃癌的发生率有了显著增加的迹象，发病人群有年轻化趋势，对人们的生命健康、安全均造成了巨大的威胁。幽门螺杆菌传播、食材的不同、食物储存方法的不同以及饮食习惯的不同均会导致胃癌的发生出现地域性差异。靶向治疗在头颈部癌、肾癌、肺癌等肿瘤的治疗中具有显著效果，为晚期胃癌的治疗提供了一定的参考依据，PD-1/PD-L1对T细胞的活化具有良好的抑制作用，传递负性信号，进而阻断肿瘤的生长、转移，PD-1/PD-L1成为当前临床研究的热点。本文结合自身经验对PD-1/PD-L1在晚期胃癌治疗的具体效果进行了深入分析。

PD-1/PD-L1的抗肿瘤效应

肿瘤的生长与自身分泌的部分细胞因子有着极为密切的联系，可通过部分信号通路逃避免疫调控和监视，进而促使机体免疫耐受肿瘤细胞，加快了肿瘤的生长速度。PD-1属于免疫抑制分子的一种，与PD-L1、PD-L2会发生相互作用，加快T细胞的凋亡，促使肿瘤细胞逃离了机体对其免疫调控。PD-L1可在正常的活化血管内皮细胞、自然杀伤细胞、单核巨噬细胞、DC细胞、B细胞、T细胞中正常表达。在肾细胞癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、恶性黑色素癌、肺癌等肿瘤细胞表面均可检测到PD-L1，临床研究发现癌组织中的PD-L1水平显著高于正常组织的。阻断该通路，促使T细胞活化，将杀伤肿瘤细胞作为胃癌新的一个免疫治疗方向。PD-1/PD-L1信号通路以及在胃癌治疗中的应用

当前，随着临床对胃癌表观遗传学、异质性、生物分子等的不断研究，将免疫调控靶点、胃癌分子亚型作为靶点，明确可获益的胃癌人群的临床特点，对PD-1/PD-L1抑制剂的研究成为当前临床的重点和特点。当前临床治疗晚期胃癌的PD-L1通路抑制剂为Avelumab、Atezolizumab，PD-1通路抑制剂为Pembrolizumab、Nivolumab，其中Pembrolizumab具有较高的亲和力，现已被用于治疗无法手术切除或者晚期治疗无效的黑色素瘤，Nivolumab属于抗PD-1的一种单克隆药物，仅仅是作为二三线治疗药物而被研发，主要是用于二线治疗中，Pembrolizumab与Nivolumab在临床治疗方面极为相似，Nivolumab当前已在日本上市。CTLA-4抑制剂为pilimumb、Tremelimumab等。

PD-1由268个氨基酸组成，属于I型跨膜糖蛋，包括胞质区、疏水跨膜区、胞外域3部分，胞外域是IgV样结构域，可引起表达PD-L2、PD-L1的細胞出现免疫耐受，PD-1具有PD-L1、PD-L2两个受体，PD-1表达在CD8以及CD4的胸腺细胞中，并且会诱导表达于CD8+以及CD4+的树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、B细胞以及T细胞等，PD-1、PD-L1之间的相互作用对于T细胞的抑制起到了一种主导性作用，突出表现在肿瘤的微环境中，即为免疫细胞在肿瘤微环境中具有一定的免疫抑制作用，可以表达在活化的NK细胞和B细胞上。mRNA、PD-L1广泛表达于患人体正常的器官、组织中，正常情况下，是PD-1的第2个受体，在表达类型方面具有一定的局限性，主要表达在肥大细胞、巨噬细胞和树突状细胞上，PD-L1会大量表达于多种肿瘤细胞的细胞膜上，例如间充质干细胞、上皮细胞、肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、血管内盘细胞以及胎盘细胞等，同时在肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞以及B细胞上均有免疫表达，在感染或者慢性炎症的情况下，可对自身免疫系统的攻击形成一定的保护，并上调PD-L1，PD-L1上调之后会结合T细胞上的PD-1，进而导致T细胞衰竭。在直肠癌、卵巢癌、胸腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞、黑色素瘤等诸多的实体肿瘤中，均可表达PD-L1，导致肿瘤微环境出现免疫抑制功效，避免了T细胞的溶解性，进而起到了免疫护盾的效果。在大多数的肿瘤中，PD-L1多表达于肿瘤病灶，而不是转移灶中，说明PD-L1会选择性地在肿瘤组织中表达，并且与肿瘤的微环境有着极为密切的联系。PD-1/PD-L1在肿瘤的微环境中，相互作用对淋巴细胞的增殖、活化等具有良好的抑制作用，加快抗原特异性T细胞的凋亡，促使CD4+细胞分化于Foxp3+调节性T细胞，起到免疫调控的作用，进而引发T细胞出现功能障碍，对T细胞的功能抑制并调节，同时抑制DCs，起到免疫调节作用。PD-1/PD-L1具有免疫负性调控机制，究其原因，可能与PD-L1与PD-1结合之后，PD-1胞质区中的络氨酸会出现磷酸化，磷酸化的ITSM在T细胞中会募集到SHP-1与SHP-2，对于AKt的激活以及PI3K具有一定的阻断效果，进而起到抑制IL-2（细胞因子）、糖代谢的生成、分泌，同时对CD3、ZAP-70的信号连接也具有一定的抑制效果，进而达到阻断T细胞活化的效果，PD-1以及PD-L1在胃癌中的表达均显著较癌旁正常组织的高。

在肿瘤细胞免疫中，肿瘤细胞会形成、释放肿瘤抗原，DCs捕获，且通过MHC中的MHC I、Ⅱ类分子与抗原结合，相互作用，对肿瘤细胞进行识别、杀伤。虽然在正常的组织中，PD-L1会防止炎症的进一步扩散，对组织损伤的区域具有一定的限制，在维持人体免疫耐受以及保护性免疫具有极为重要的作用，PD-L1在肿瘤的微环境中会表达上调，在PD-1与肿瘤之间的相互作用下，效应免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤遭到了一定的阻碍，而作为一种负反馈调节机制，它对肿瘤的免疫起到一定的抑制效果，进而导致肿瘤免疫逃逸。

PD-1/PD-L1在逆转转移性、晚期肿瘤患者病情的发展以及提高患者存活率方面具有显著的效果，PD-L1通路抑制剂常见的不良反应有呕吐、转氨酶升高、恶心、乏力等，安全性相对较高，在治疗晚期胃癌方面的效果值得期待。治疗效果持久，且不良反应相对较低，对不同类型的肿瘤均具有良好的治疗效果，与其他的抗肿瘤治疗具有一定的区别，效果独特。PD-1/PD-L1单克隆抗体目前已经在乳腺癌、食管癌、胃癌、肝细胞癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肾细胞癌、膀胱上皮细胞癌、胶质母细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞癌、细胞黑色素瘤等多种实体瘤方面经过临床试验，均取得了独特的效果，明显提高了患者的生存率，延长了其生存时间。

总结与展望

标准化疗方案在晚期胃癌的治疗中仍然有待进一步研究，根据肿瘤血管的免疫调节、信号传导、生物调节、表观遗传、血管生成等方面的靶向治疗在不断地的探索中。PD-1/PD-L1在晚期胃癌的治疗中，患者的生存率有了一定的提高，根据肿瘤生长的微环境进行调控，采用多种途径综合治疗，最大限度地改善患者预后，可为晚期胃癌患者的治疗带来福音。