帕金森病非运动症状的研究进展

张春朝

摘要 帕金森病（PD）以运动障碍为主要表现。长期以来，改善运动症状是PD的治疗目标。但实践中，PD还会出现诸如感觉症状、睡眠障碍、自主神经功能紊乱及行为障碍等症候群，即非运动症状（NMS）。PD患者98.6%至少有1项NMS，且NMS的出现频率随病程及严重程度增加而上升。NMS存在于PD各期，严重影响患者的生活质量，故PD NMS的诊治应愈发受到重视。

关键词 帕金森病；非运动症状；研究进展

帕金森病（PD）以静止性震颤、运动迟缓、齿轮样肌僵直、姿势反射障碍等运动障碍为主要表现。长期以来，改善患者的运动症状是PD的治疗目标。但实践中，PD患者还会出现诸如感觉症状、睡眠障碍、自主神经功能紊乱及行为障碍等症候群，即PDNMS。临床常用PDNMS问卷、量表进行PDNMS筛查及病势、疗效评估。PD患者98.6%至少有1项NMS，且NMS的出现频率随病程及严重程度增加而上升。NMS存在于PD各期，严重影响患者的生活质量。故对PDNMS应引起足够的重视。本文以临床表现、流行病学、病因病理、治疗方案、临床评价为阐述架构，展现PDNMS的研究进展。

PDNMS是由症候群构成，感觉症状、睡眠障碍、自主神经功能紊乱、神经精神异常为其主要症候群。症候的表现具广泛性、复杂性、个体性。马兴荣等发现便秘、失眠、小便障碍为NMS最常见症状。NMS病因是多方面的，具体尚不清楚。研究显示与年龄、病程、病势、治疗PD药物有相关性，可能与PD运动症状有关。NMS发病机制仍不清，可能机制包括与PD运动症状有关、有其自身病理基础。Lea等认为部分原因归结于敏感的非黑质脑干神经核损害。Braak用分级学说从病理上解释部分NMS，将PD过程分为6期，不同阶段表现出不同的运动症状或非运动症状。PDNMS因临床表现多样性、病因病理不确定性，导致治疗难度增加，同时临床表明，大多NMS以多巴胺能药物治疗效果较差，故NMS的诊治应遵循早发现、早诊断、多方案及个体化原则。疗效评价中，加强患者自评和专家他评的量表运用具有独特优势。

感觉症状

感觉症状主要有嗅觉障碍和疼痛。

嗅觉障碍：PD嗅觉障碍表现呈多样性、不一致性，如气味识别、气味记忆、气味感知等。嗅觉损害早见于运动症状。Haehner等报告，PD嗅觉障碍发生率高达96.7%，调整混杂因素后亦高达74.5%。病因病理上，Braak认为嗅觉障碍是嗅球及前部嗅神经核变性。目前治疗无经验可循。有报道电刺激疗法对嗅觉辨别障碍有很大善。嗅觉减退量表可用于症状评估和疗效评价。

疼痛：PD疼痛可表现为骨骼肌疼痛、运动障碍性疼痛、根性疼痛、中枢性疼痛等几个亚型，以骨骼肌疼痛、运动障碍性疼痛常见，它们可早出现于运动症状。其发生率> 80%。病因复杂，由系列因素共同作用，包括肌强直、骨骼畸形、关节痛、力学改变等。可能病理是广泛的路易小体变性，影响到中枢疼痛系统。目前PD疼痛无确切治疗方案，多予对症。左旋多巴可提高PD疼痛阈值。临床评价主要考量疼痛时间、疼痛强度两要素，依赖患者描述及疼痛评分量表，量表如SF36、VAS、疼痛绘图等。

睡眠障碍

睡眠障碍主要有白天过度嗜睡（EDS）、快速眼动睡眠期（REM）行为障碍（RBD）、不宁腿综合征（RLS）。

EDS：发生率大约50%，且EDS可能是PD临床前兆之一。Gjerstad等EDS调查显示EDS患病率随病程逐渐升高，与是否应用多巴胺能药物无关，可能与PD自身病变相关。而另一项研究认为EDS的严重程度与多巴胺能药物总剂量相关，与不同药物关系不大。目前治疗主要是减少、替换或停用可导致或加重EDS的药物及对症治疗，如丁苯酞对其有改善作用。常采用埃普沃思睡眠量表进行临床评价。

RBD： RBD是以睡眠REM期出现与梦境相关的运动行为为主要特征。其发生率约25%～50%。其可能由REM期肌张力迟缓消失所致，与巨细胞网状核、旁正中核、蓝斑、背缝神经核、脚间核、黑质等脑干神经核团及与之相联的基底核病变有关。RBD的治疗多对症，氯硝西泮被认为是较有效的药物。临床评价可采用PD睡眠量表、PD致残量表一睡眠部分、匹兹堡睡眠量表。

RLS： RLS表现睡眠时出现双侧大腿、小腿难以名状的不适感、蚁走感、肿胀感等，以移动患肢、辗转反侧、下床走动等方式缓解。不同种族，PDRLS发生率0.8%～15%，女性比男性常见，患者中40%～90%有家族史。发病机制不明。目前RLS治疗予对症，美国PDNMS治疗指南推荐以多巴胺受体激动剂罗匹尼罗和普拉克霉治疗原发性RLS，但此类药治疗PDRLS证据尚不足。可采用帕金森病睡眠量表、帕金森病致残量表一睡眠部分、匹兹堡睡眠量表进行临床评价。

自主神经功能紊乱

自主神经功能紊乱主要有胃肠功能症状、心血管调节障碍、泌尿生殖功能症状、体温调节异常。临床评价可用NMSS、Martine Visser教授等设计的PD特异自主神经症状评定量表。

胃肠功能症状：主要表现味觉缺失、流涎、便秘等，其中便秘是PDNMS最常见症状之一。Pfeiffer研究发现PD患者胃肠功能减退发生率约70%。Del等认为PD胃肠道功能障碍病变部位在迷走神经背核，由其发出副交感神经支配食管下段和结肠左曲。部分PD药物会导致胃肠功能障碍。目前治疗多对症，同时减少、替换或停用可导致或加重胃肠功能障碍的药物。

心血管调节障碍：主要表现为体位性低血压（PH）、心输出量减少、心律不齐，其中以PH最常见。PDPH发生率约200/0。50%。PH主要与交感神经受损后压力反射障碍有关；PH与迷走神经功能障碍有关，一些因素，如饱餐、激烈运动等能诱导或加重PH。干预PH应加强预防，目前FDA批准用于PH治疗的有米多君和屈昔多巴。

泌尿生殖功能症状：主要表现为尿频、尿急、夜尿多等。在PD晚期出现，发生率57%～83%，且男性多于女性。脑桥排尿中枢损害致排尿反射障碍是其主要机制。目前认为多巴胺能药物、深部脑刺激治疗能改善或重建排尿反射，胆碱能受体抑制剂能减少膀胱逼尿肌不随意收缩。PD性功能障碍主要表现性冷淡、性亢进、勃起障碍、快感缺失等。可能与年龄、社会压力、药物不良反应有关；副交感神经功能障碍和睾酮减少是其可能病理。其治疗可用昔多芬、多巴胺受体激动剂。

体温调节异常：主要表现为对冷热的不耐受、排汗异常、头颈部汗液增多而双下肢皮肤干燥等。PD多汗主要与交感神经功能减退有关。目前左旋多巴或左旋多巴受体激动剂可减少PD患者汗腺分泌。

神经精神异常

神经精神异常主要有情感障碍、精神症状、认知障碍。

情感障碍：PD情感障碍主要表现抑郁、焦虑、淡漠等症状。PD抑郁主要表现为轻中度抑郁、恶劣心境、易怒、失败感、有自杀想法但自杀率低。发生率达40%～50%，其中严重抑郁、轻度抑郁、心境恶劣发生率分别为17%、22%、13%。PD抑郁与PD发病机制有关，可能发生在运动症状之前，促进PD运动症状的发展；与PD发病年龄、病重程度可能无关。目前治疗可参照重度抑郁治疗指南。临床评价可用汉密尔顿抑郁量表、蒙哥马利抑郁量表、综合医院焦虑抑郁量表、贝克抑郁量表、老年抑郁量表。

精神症状：PD精神症状主要表现为幻觉、妄想、躁狂等症状。PD幻觉主要表现为思维混乱、激越、患者在幻觉中难辨真伪。发生率达40%。PD幻觉主要与Lewy小体有关。目前治疗主要用抗精神病类药物。PD精神症状等级量表、PD精神症状问卷、迈阿密大学PD幻觉问卷等可用于PD幻觉临床评价。

认知障碍：PD认知障碍主要表现为思维缓慢、构词困难、痴呆等，分轻度认知功能障碍和痴呆（PDD）两阶段。临床评价可用PD认知功能评定量表、蒙特利尔认知功能评定量表。PDD主要表现为智力迟钝、定向消失、记忆和视力缺乏、执行功能受损等。PDD发生率20%～50%，PD发生痴呆的风险是正常人的6倍。其发生可能与皮质改变有关。重酒石酸卡巴拉汀是目前经循证医学证实可用于PDD治療唯一有效的药物。

总结

PDNMS具多样性、不典型性、复杂性等特点，且贯穿PD全程。随着研究深入，其广泛性、强破坏性特点凸显出来，PDNMS的诊治也愈发受到重视。而目前PDNMS病因病理不明，治疗多予对症，故对下一步工作提出了挑战，诸如：①未病应早预防，已病要早发现、早诊断，对PDNMS先期指标的要求；②循证可寻，指南可依，对PDNMS全程规范化的要求；③应继承，要发扬，对PDNMS研究思路创新的要求。