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马来酸依那普利叶酸片对H型高血压患者同型半胱氨酸的影响

时间:2024-11-17

淮粉燕 杨华

摘要 目的:探讨马来酸依那普利叶酸片对H型高血压患者同型半胱氨酸(Hcy)含量的影响。方法:将H型高血压患者106例随机分两组。A组口服马来酸依那普利叶酸片;B组口服厄贝沙坦、叶酸。对比两组12个月中不同时间点的血浆Hcy及血压数据。结果:A组血浆Hcy在治疗8周(13.64±8.16 vs 16.61±7.03)、12周(11.35±5.11 vs 14.57±6.07)、6个月(10.55±4.19 vs 14.26±5.11)、9个月(9.07±5.42 vs 14.31±4.08)、12个月(7.88±6.13 vs 14.02±5.76)均显著低于B组相应时间点的数值(均P< 0.05)。A组降低血浆Hcy与降压同时有效率在治疗12个月为87.23%,显著低于B组的71.19%(P< 0.05)。结论:马来酸依那普利叶酸片能明显降低血浆Hcy含量,且血压、Hcy罔降率较高。

关键词 H型高血压;血浆同型半胱氨酸;马来酸依那普利叶酸片

H型高血压是一种以高同型半胱氨酸症(HHcy),即空腹血浆同型半胱氨酸(Hcy)≥l0umol/L为特征的原发性高血压[1]。目前,我国原发性高血压患者人数> 1.5亿,其中75%的人群Hcy高于正常值[2]。HHcy是导致心脑血管病的高风险因素,是脑卒中发病及复发的独立危险因素,2011年发布的《美国脑卒中防治指南》中指出,HHcy是脑卒中一级预防的潜在危险因素,该因素是可以预防及提前干预的[3]。同时,HHcy是动脉粥样硬化的危险因素,会增加颈动脉内膜中层厚度,有数据显示Hcy每升高5 mmol/L,冠心病发生风险就提高20%[4]。鉴于此,国内外学者一直为H型高血压防治开展大量研究。马来酸依那普利叶酸片是新型复方降压药物,本次研究拟对其与Hcy关系进行探讨,为临床合理用药、优化H型高血压治疗方案提供参考。

资料与方法

2015年3月-2017年3月收治H型高血压患者106例,按照随机数字表法分两组。A组47例,男26例,女21例;年龄43~67岁,平均(57.84土10.33)岁;体重指数(24.06土5.17)kg/m2;基础心率(71.26土8.03)次/mm;基线收缩压(SBP)(155.74土13.08)mmHg,基线舒张压(DBP)(98.43土14.17)mmHg;基线Hcy(17.07土2.12)umol/L。B組59例,男32例,女27例;年龄42~ 70岁,平均(58.03土8.13)岁;体重指数(23.88土7.34)kg/m2;基础心率(71.97土7.55)次/mm;SBP(156.07土12.88)mmHg, DBP(97.89土13.98)mmHg;基线Hcy(16.94土3.08)umol/L。两组一般情况各项比较,差异无统计学意义(均P> 0.05),具有可比性。所有入选者及其家属对本次研究内容了解并签订知情同意书,本研究经由我院伦理委员会评定、批准。

诊断标准:根据2011年《中国高血压防治指南(2010年修订本全文)》,符合l、2级高血压诊断标准。l级,即收缩压140—159 mmHg和(或)舒张压90~99 mmHg;2级,即160~ 179 mmHg和(或)舒张压100一109 mmHg[5]。患者血浆Hcy≥10umol/L。入选者若服用降压药,均经过7~10 d的洗脱期。

排除标准:继发性高血压患者;具有心、脑、肺、肝、肾等重要器官严重疾病者;既往发生过心肌梗死、心脏骤停、脑卒中等患者;在入选治疗期间服用其他对血压有影响的药物;服用维生素B6、维生素B12、叶酸等在生理、药理学上影响研究的相关药物;妊娠或哺乳期妇女。

治疗方法:①A组治疗方案:马来酸依那普利叶酸片10 mg/d,每日早晨8:00-10:00期间口服。②B组治疗方案:厄贝沙坦150 mg/d联合叶酸0.8 mg/d,每日早晨8:00-10:00期间口服。整个研究周期1年,每隔l周对血压进行测量,服药前3个月间隔4周对血浆Hcy进行1次检测,之后每3个月对Hcy进行1次检测。

指标测定:①Hcy检测:入选者于清晨空腹(空腹时间≥10 h)抽取3 mL静脉血,肝素抗凝,抽取的静脉血于th内进行离心(3 000 r/min),4℃,10mm,分离上层血浆置于-20℃下保存,l周内进入-80℃冻存,在本院实验室完成测定,l周内完成。应用MODULAR EVO全自动免疫分析仪采用酶学法进行测定。配制低、中、高浓度的Hcy标准血浆样品作为质控样品f其低浓度点测定结果偏差< 20%,中、高浓度点偏差< 15%),与待测样品同时测定,并在每次分析时建立标准曲线进行定量。每个样品由2名具有>3年检测经验的人员进行测定,如果2次测定的变异系数≥15%则重新测量,变异系数=(最大值一最小值)/平均值。Hcy降低标准并无公认的规定,参照文献及前期研究情况,将下降≥15%作为有效。②血压测定:使用标准计量的台式水银柱血压计,在入选者休息20 min后测量右侧肱动脉血压,测量时采取坐位,上臂与心脏水平平齐,将第1个Korotkoff音作为收缩压,第5个Korotkoff音作为舒张压,每例患者测量2次,2次间隔5 min,如果2次测量结果差值≥5 mmHg则应再次测量,取两者平均值作为个体血压值。

根据1993年《新药临床研究标准》:①显效:舒张压下降幅度≥10 mmHg且至正常,或其下降≥20mmHg;②有效:舒张压降至正常但下降幅度< 10 mmHg,或其下降幅度在10~19 mmHg,或收缩压下降≥30 mmHg;③无效:未达到有效。总有效率=显效率+有效率。

统计学方法:将检测数据进行收集、整理,采用SPSS 15.0软件进行数据管理、分析,计量资料采用(x+s)表示,应用方差分析,计数资料采用X2检验,P< 0.05为差异有统计学意义。

结果

血浆Hcy近期、远期改变情况:两组治疗前Hcy水平差异无统计学意义(F=0.01,P=0.94)。A在治疗前3个月中Hcy下降水平较显著,明显较B组显著,见表l。

治疗0.5一1年,A组Hcy水平仍表现出下降趋势,< 10umol/L;B组Hcy水平基本稳定,组间差异有统计学意义,见表2。

两组降低血浆Hcy与降压同时有效的对比:选择治疗3个月、12个月时两组同时有效情况进行对比。血压情况,见表3;血压有效情况,见表4。

讨论

Hcy是细胞内蛋氨酸脱去甲基后形成的含硫氨基酸,Hcy可引起氧自由基的产生,诱发LDL氧化[6]。苏启文等对459例H型高血压患者进行Hcy与血压相关性分析时指出,血浆Hcy与收缩压呈正相关,血浆Hcy每升高1umoL/L,收缩压增加0.72 mmHg(β =-0.72, 95% CI0.07一1.38,P=0.03)[7]。Hcy引起高血压机制主要包括HHcy通过氧化应激反应,产生羟自由基、过氧化氢等刺激血管壁,引起内皮细胞损伤,加大NO的降解,抑制酶的活性,使NO的生成减少,削弱舒张血管功能;HHcy促使血管平滑肌细胞增殖速度和胶原合成速度,增加了血管内膜中层厚度,使血管结构重置、体循环血管阻力升高;HHcy会使血小板紊乱,巯基内酯化合物升高引起血小板粘附和聚集率增大,前列环素含量升高,血凝块形成加快,血管过度收缩,凝血机制遭到破坏;HHcy通过内质网应激,促进脂质在血管壁沉积,泡沫细胞形成增多,以及炎性介质、趋化因子等加速组织损伤,最终导致动脉粥样硬化的形成[8-10]。实际作用过程中,几种机制共存,相互促进血压升高。H型高血压患者存在高血压和Hcy双重损害,治疗中在降压的同时也需对Hcy水平进行调节。从本次研究结果来看,服用马来酸依那普利叶酸的A组在观察周期中血浆Hcy持续下降,且血浆Hcy与降压同时有效率也持续升高。李玉华等对40例H型高血压患者服用马来酸依那普利叶酸片0.8 mg/d进行观察,治疗8周时血浆Hcy从治疗前的(17.60土0.59)umol/L降至(10.60土0.46)umol/L; SBP/DBP从(160.60土5.10/100.60土7.60)mmHg降至(131.20土4.91/82.30土6.71)mmHgHg[11]。虽然本次研究数据显示患者在治疗6个月时血浆Hcy水平才达到(10.55土4.99)umol/L水平,但两个研究均说明马来酸依那普利叶酸对H型高血压患者降血浆Hcy及血压效果均较满意。在服用同等剂量马来酸依那普利叶酸的情况下,李玉华等纳入病例的患者基线水平低于本次研究,且患者年龄、性别比例等个体因素与本研究对象有别,这可能是造成血浆Hcy下降程度不同的重要因素。

马来酸依那普利是血管紧张素转换酶抑制剂,通过抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统而降压;叶酸是Hcy代谢相关的辅酶,通过加速同型半胱氨酸的甲基化来减少血浆Hcy含量[12,13]。马来酸依那普利叶酸是由马来酸依那普利与叶酸组成的复方制剂,是近年来用于临床的单片复合制剂[14]。高血压需要终身服药以控制血压及防治并发症,单片复方制剂在减少服药数量的同时达到了治疗效果,提高了患者依从性,是防治高血压制剂的新方向[15]。一项32 331例患者参与的研究表明,单片复方制剂降压治疗患者的依从性高于自由药物联合治疗的2l%[16]。马来酸依那普利与叶酸在体内同步崩解、吸收,同步控制血浆血管紧张素转换酶(ACE)与Hcy,从而阻断由于高Hcy引起的ACE升高,及ACE升高导致的Hcy的恶性循环[17]。此外,叶酸通过降低Hcy而保护内皮细胞继而促使马来酸依那普利发挥降压作用,减轻肾小球滤过膜损伤,且马来酸依那普利对肾小球基底膜具有修复作用,防治了肾功能进行性损害,而肾脏是清除Hcy的主要器官,马来酸依那普利与叶酸协同增效,减轻了肾脏代谢负担[18]。本次研究对比了马来酸依那普利叶酸复合制剂与厄贝沙坦+叶酸组合用药在H型高血压患者中的应用情况,两种方案从治疗第8周开始血浆Hcy水平,表现出了组间差异。从方差分析来看,时间因素差异具有统计学意义,说明马来酸依那普利叶酸具有时间蓄积效应,同时A组患者单一服用一种药物,其依从性较B组好,且复合制剂具有协同增效作用,这些都是A组能够达到持续降低血浆Hcy水平的重要因素。雷蔚等在对比马来酸依那普利叶酸复合制剂与厄贝沙坦联合叶酸、氨氯地平联合叶酸的效果时指出,3种方案在治疗第4周时血浆Hcy均较治疗前显著降低,治疗第8周时,前两种治疗方案血浆Hcy水平均较治疗4周时显著下降,而复合制剂组在降低血浆Hcy效果上要優于厄贝沙坦联合叶酸[19]。这与本次研究结果一致,共同说明复合制剂在控制血浆Hcy方面具有优势。此外,本次研究还观察了降压与降Hcy共同效果的对比,A组在在3个月时虽然没有表现明显的优势,但是在12个月时组间差异有统计学意义,提示复合制剂对H型高血压疗效的远期优势值得肯定。胡晖等在观察64例H型高血压患者持续服用马来酸依那普利叶酸1年时血压与同型半胱氨酸含量时认为,治疗3个月、6个月、9个月、12个月的血压值均显著低于单一服用马来酸依那普利胶囊者,且前者血浆Hcy含量在4个时间上也显著低于后者,对H型高血压疗效显著[20]。虽然,胡晖对H型高血压患者的指标观察是分开的,但其数据同样说明马来酸依那普利叶酸片对降压、降Hcy具有持续效应,与本次研究结果异曲同工。

综上所述,马来酸依那普利叶酸片在降低H型高血压患者血浆Hcy水平方面具有持续性,近期、远期效果均较好。在未来研究中,拟对不同血压水平的H型高血压患者服用马来酸依那普利叶酸片情况进行观察,为临床制定合理、科学的治疗方案提供更多参考。

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