砷暴露对肺损伤的机制的研究进展

成振江 张玲慧 曹永智

摘要 砷是国际癌症研究机构确认的人类致癌物，通过各种途径进入人体，可致肺癌、皮肤癌、膀胱癌等多种内脏癌。国内外对砷所致肝脏、皮肤损伤的机制的研究较多，但对砷所致肺损伤的研究较少。为此，我们结合国内外有关文献及临床经验对砷暴露对肺损伤机制研究进展进行阐述，介绍了砷进入人体的途径及对肺脏的影响、砷致肺损伤的机制（包括氧化损伤、细胞凋亡、免疫抑制及调节基因表达4个方面），为全面认识砷暴露致肺损伤的机制提供理论依据。

关键词 砷；肺损伤；机制

砷在地球上广泛存在，是国际癌症研究机构（IARC）确认的致癌物。研究证实，长期砷暴露可导致高血压、贫血、慢性支气管炎、各种癌症的患病风险增加。结合国内外有关文献及临床经验对砷暴露对肺损伤机制的研究进展做如下阐述。

砷进入人体的途径及对肺脏的影响

砷其实普遍存在于自然界中，大部分是以化合态存在，包括无机砷和有机砷。砷通过各种途径进入人体，经呼吸道或皮肤接触或饮用水及食物接触进入人体，砷吸收后会随血液运行，以二甲基肿酸（DMA）形式蓄积在各组织器官中，肾脏、肺和肝的含量较高。人群试验证实，与对照人群相比，燃用高砷煤确实会导致患者的肺功能改变，表现为限制性的通气功能障碍。凌敏等用亚砷酸钠（NaAsO2）1.0μmol/L处理人胚肺成纤维（HELF）细胞30代后，可引起HELF细胞增殖加快，这与国外学者的研究一致，不同肺损害病例患者血清C反应蛋白水平均显著高于正常人群，说明空气中的砷随呼吸进入肺部后引起呼吸系统炎性反应，随着吸人时间的持续增加和吸入总量的增多，引发肺部损害。雷菊红等对34例燃煤型砷中毒患者经肺活检术检查显示，病理切片镜下有以炎性细胞浸润为主，肺泡壁水肿、Ⅱ型上皮细胞变性坏死、中性粒细胞浸润、肺间质胶原纤维增生等肺间质纤维化、肺间质纤维化并发炎性病变等特征。

砷致肺損伤的机制研究

砷对肺损伤的影响是多方面的，结合国内外有关文献总结出其损伤机制主要有氧化损伤、细胞凋亡、免疫抑制及调节基因表达4个方面。

氧化损伤：砷进人体内后，诱导机体产生大量的活性氧自由基（ROS），破坏了体内氧化与抗氧化平衡，进而引起细胞DNA损伤。董娟娟等分别将不同浓度的NaAsO2（0-30μmmol/L）染毒人胚肺成纤维细胞（HELF）24 h、48 h、72 h，结果发现，各浓度NaAsO2染毒后细胞抑制率均升高，HELF细胞抑制率与NaAsO2浓度和作用时间均呈正相关。SOD和谷胱甘肽过氧化物酶《GSH-Px）活性均随NaAsO2染毒剂量升高而降低，随染毒时间延长而降低，且都存在剂量一时间交互作用。各剂量组二醛（MDA）含量随NaAsO2染毒剂量升高而升高，随染毒时间延长而升高，差异均有统计学意义（P<0.05），这与某些研究结果一致。

细胞凋亡：目前国内外研究公认的是，砷及其砷化物诱导细胞凋亡是砷细胞毒性的可能机制之一。有关资料报告，用小细胞肺癌（SCLC）细胞暴露于三氧化二砷48h后，癌细胞线粒体功能发生障碍，进而导致癌细胞的凋亡，最为常见的是临床应用砷剂治疗肿瘤，就是利用这一原理的。

免疫抑制：研究发现，长期无机砷暴露会使人类肺泡巨噬细胞失去黏附力，造成吞噬功能受损，形态发生改变，减少巨噬细胞表面标志物的表达，提高单核细胞表面标志物CD14的表达，严重损害单核细胞源巨噬细胞的分化特征。长期砷暴露还可以通过抑制CD4+T细胞活化和增殖、诱导CD4+T细胞凋亡，降低CD4/CD8的比值，使得IL-2分泌也随之减少。在无机砷暴露小鼠肺组织中还发现，体液免疫反应转录基因、Toll样受体家族（TLRs）、细胞因子受体等发生下调，而且细胞黏附、转移相关基因也发生下调。因此，长期砷暴露导致机体的免疫细胞和免疫分子受到损伤，免疫功能受到抑制，这种不完整的免疫系统会增加机会性感染的发生，并且一些抗原、肿瘤细胞分泌抗炎介质，逃避宿主的免疫监视，为疾病、肿瘤的发生提供机会。韩雪等通过测定煤炭污染型砷中毒患者人体免疫机制的重要指标血清IL-2、TNF含量，发现IL-2、TNF水平下降，导致砷中毒患者免疫功能随之下降。

调节基因表达：目前研究证实砷可以致癌，其原理是砷化物可引发原癌基因低甲基化，致使DNA异常甲基化，从而改变了DNA构型、DNA稳定性，比较常见的是DNA甲基转移酶3a和DNA甲基转移酶3hmRNA表达水明显下降，这样诱导了异常表达，从而诱导细胞癌变。

砷是国际癌症研究机构确认的人类致癌物，砷及其化合物在地球上广泛分部，通过各种途径进入人体，经呼吸道或皮肤接触或饮用水及食物接触而进人人体，可致多系统损伤。可致肺癌、皮肤癌、膀胱癌等多种内脏癌。砷其实普遍存在于自然界中，大部分是以化合态存在，包括无机砷和有机砷。砷通过各种途径进入人体，经呼吸道或皮肤接触或饮用水及食物接触而进人人体，砷吸收后会随血液运行，以二甲基胂酸形式蓄积在各组织器官中，以肾脏、肺和肝的含量较高。砷对肺损伤的影响是多方面的，笔者结合国内外有关文献总结出其损伤机制主要有氧化损伤、细胞凋亡、免疫抑制及调节基因表达。砷暴露对接触人群健康的影响越来越大，对于砷暴露引起肺损伤机制尽管有诸多的研究成果，但缺乏多中心、大规模的特征人群流行病学研究。还需进一步明确砷中毒机制，以便为暴露人群提供有效的预防治疗措施。