CD47在肿瘤的表达与放疗增敏中作用

武霞 朱振凤 刘学键

摘要 放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，放射线可引起周围正常组织发生严重的放射性损伤。近几年的研究发现，CD47具有调节正常组织细胞的放射性损伤修复的作用。为此我们进一步研究CD47在肿瘤放疗中的表达及放疗增敏作用，从而综合提高肿瘤的放疗效果。

关键词 CD47；肿瘤；放射治疗；放疗增敏；放射性损伤

CD47分子是一种广泛表达的整合蛋白，发挥着调节正常细胞运动、神经轴突的发育和免疫细胞的调节等多种生理功能，同时也表达于人体不同组织来源的肿瘤细胞表面。近几年的研究发现，CD47具有调节正常组织细胞的放射性损伤修复的作用。放射治疗是肿瘤的3大治疗方法之一。放射线虽可杀死肿瘤细胞，但同时也导致周围正常组织发生放射性损伤。如何对肿瘤进行放疗增敏、减轻正常组织放射性损伤，是放疗医师面临的难题及研究热点[1]。笔者综合放疗工作中的实际需求，创新性提出以CD47为研究靶点，对其在肿瘤放疗中的表达及放疗增敏和辐射防护作用机制进行深入研究。

CD47的表达

CD47表达于人体所有组织的不同细胞上，其功能与整合素相关，因此称其为整合素相关蛋白[2]。CD47分子不仅表达于多种正常细胞的表面，而且高度表达于人体大部分肿瘤细胞中，可以作为恶性肿瘤诊断、判断治疗效果及预后的一个标准[3]。在肾癌、卵巢癌、膀胱癌、神经结肠癌，CD47的表达也受到翻译后调节。

CD47高表达则可以抑制巨噬细胞的吞噬，且CD47高表达提示临床预后不良。在肺动脉高压患者的肺组织的临床模型中均可看到CD47蛋白表达上调[4]，相反在衰老的红细胞中CD47表达降低[5]。

CD47抗肿瘤机制及肿瘤免疫监视学说

CD47抗肿瘤机制：①通过将肿瘤细胞表面的CD47与巨噬细胞表面的SIRPα结合进行阻断，从而使巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用增加，起到抗肿瘤作用。②通过Fe受体介导的細胞毒作用起到清除肿瘤细胞的作用。③通过直接诱导细胞凋亡来清除肿瘤细胞。④通过阻断CD47-SIRPα信号通路，增加肿瘤细胞的抗原而起到抗肿瘤作用。⑤通过CD47使血管内皮生长因子受体降解而达到使肿瘤新生血管生成受到抑制的作用，减少肿瘤的血流量而抑制肿瘤生长。

CD47分子的另一重要功能是通过与单核巨噬细胞上表达的SIRPα结合，抑制其识别和吞噬而起到免疫监视作用。2009年斯坦福大学医学院的MarkChao研究团队首次证实通过高表达于髓性白血病肿瘤细胞的CD47分子，可抑制单核巨噬细胞的识别和吞噬功能，使实验动物体内肿瘤细胞大量增殖；反之使CD47的表达受到抑制，使单核巨噬细胞识别并吞噬肿瘤细胞，导致肿瘤细胞在实验动物体内被广泛清除。单核巨噬细胞是肿瘤免疫监视功能的主要效应细胞，帮助其肿瘤逃脱机体的免疫监视功能，机体的正常细胞可迅速发挥强有力的肿瘤吞噬功能，达到控制或消灭肿瘤的治疗效果。

CD47的放射损伤防护与放疗增敏机制

CD47可与TSP-1相结合，调节细胞内的信号通路活化，控制细胞存活、生长、运动等生理活动，发挥其放疗增敏与放射性损伤保护作用。有研究发现CD47或TSP-1基因缺乏的小鼠可以使放射损伤的耐受性提高，用CD47单抗阻断CD47能发挥对正常组织的放射性保护作用[6]，TPS-1通过受体CD47作用于血管内皮细胞，减少保护性因子NO的生成，发挥其放疗增敏作用。SotoPantoja等研究表明[7]，先阻断小鼠的CD47，2d后给予致死性照射，可提高小鼠存活率约3.5倍，若是立即给予小鼠致死性照射来阻断小鼠的CD47，也能将存活率提高l倍。2013年1月，David等报道了1种新型的抑制CD47表达的寡聚核苷酸药物（CD47M），CD47M可有效预防并治疗致死性照射小鼠后的放射性损伤。另有研究发现，在肺鳞状细胞癌阻断CD47联合放疗可以使肺鳞状细胞癌的瘤体缩小89%，并使小鼠得以长期生存，同时也观察到肿瘤周围正常组织的放射性损伤明显减轻。Willingham等将胶质母细胞瘤细胞植入NSG小鼠左脑[8]，然后腹腔注射抗人CD47抗体，结果明显抑制了肿瘤生长，有些则完全消除。以上实验说明，阻断CD47不仅能使肿瘤细胞对射线的敏感性提高，同时能使正常组织细胞对射线的耐受性提高。伴随着相关研究进展和多能诱导干细胞等相关前沿技术的不断提高，在抗肿瘤治疗方面CD47靶向治疗拥有着巨大应用前景[9]。

综上所述，CD47是一个功能多样化的分子，在肿瘤放疗过程中，合理利用正常细胞和肿瘤细胞的CD47功能差异，可以达到使正常组织细胞受到保护的作用，同时使肿瘤细胞杀伤能力提高的双重目的，增强肿瘤的放疗效果。

[1] Yamaguchi S，Kobayashi H，Terasaka S，et al. The impact of extent of resection and histo- logical subtype on the outcome of adult pa- tients with high-grade gliomas[J].Jpn J Clin Onk01，2012，42（4）：270.

[2] Oldenborg PA.CD47：a cell surface glycopro- tein which regulates multiple functions of hematopoieticeels in health and disease[J]， ISRN Hemat01，2014，2013（5）：614-619.

[3]

Willinghaln SB，VolkmerjP，Cendes AJ，et al. The CD47 signal regulatory protein al- pha（SIRPa）interaction is a therapeutic target for human solid tumorsf[J].Prec Nail Acad Sci USA，2012，109（17）：6662-6667.

[4]

Bauer PM，Bauer EM，Rogers NM，et al.Acti- vated CD47 promotes pulmonary arterial hy- pertension through targeting eaveolin-l[J].Car-diovase Res，2012，93（4）：682-693.

[5] Odibvre MH， Bony V， Benkerrou M， et al. Modulation of Erythroid adhesion receptor expression by hydmxyureain children with sickle cell disease[J].Haematologica，2008，93（4）：502-510.

[6] SotoPantoja DR， Miller TW， Pendrak ML，eta1.CD47 deficiency confers cell and tissue radioprotection by activation of autophagy[J]. Autophagy，2012，8（11）：1628-1642.

[7]

SotoPantoja DR，Ridnour IA，Wink DA，et al. Blockade of CD47increases survival of mice exposed to lethal total body irradiation[J]，Sci Rep，2013，（3）：1038.

[8] Willingh SB， Volkmer JP， Genttes AJ，et al. The CD47-signal regulatory protein al- pha（SIRPa）interaction is a therapeutic target for human solid tumors[J].Proc Nail Acad Sei USA，2012，109（17）：6662.

[9] Huang YT，Ma Y，Cao P，et al.Targeting CD47： the achievements and concerns of current studies on cancer immunotherapy[J].J Tho-rac Dis，2017，9（2）：E168-E174.