带状疱疹后遗神经痛治疗和预防进展

黄颖香 周泽军

摘要 带状疱疹后遗神经痛是带状疱疹皮疹愈合后遗留下来的一种慢性神经病理性疼痛综合征，好发于老年人，其长期剧烈的疼痛常常给患者造成生理和心理的巨大痛苦。随着人口老龄化，带状疱疹后遗神经痛患者的数量在未来会大幅增加，因此研究如何有效预防和治疗带状疱疹（VZV）后遗神经痛是十分必要的。本文通过查阅国内外相关文献，并进行分析、整理和归纳，现就其治疗和预防研究现状以及进展进行综述，为临床的治疗和预防提供参考。

关键词 带状疱疹后遗神经痛；治疗；预防；进展；综述

定义

目前临床对带状疱疹后遗神经痛（PHN）没有一个标准的定义，比较公认的为急性带状疱疹皮疹愈合后，受累区域持续疼痛时间>3个月[1]。VZV主要侵犯局部神经纤维和皮肤，在皮疹消失后引起长期持续的疼痛，严重影响了患者的生活质量。PHN发病机制目前尚不明确，大多数研究认为有外周和中枢两种机制。带状疱疹病毒引起脊髓后根神经炎症，导致其坏死、纤维化，从而破坏外周神经纤维传人脊髓。此外，可能还与中枢神经敏感化和中枢神经疼痛传导通路异常有关。

流行病学

发病率：带状疱疹在人群中的发病率30%。相关研究报道<10岁人群发病率1/1000，<40岁的成年人发病率2/1000， 40～ 50岁人群为（1～4）/1000，>50岁迅速增长到（7～8）/1000，而在80岁则10/l000[2]。高达20%的带状疱疹患者发展为PHN[3]。PHN的风险随着年龄的增加而增加，主要影响> 60岁的人。高龄之所以成为重要的危险因素，可能是因为随着年龄增长，免疫功能逐步减弱，VZV特异性细胞免疫力下降所致。此外，任何原因导致的免疫功能缺陷，如白血病、HIV感染、癌症等，都会大大增加发病风险。60岁时，大约有60%的带状疱疹患者发展为PHN，而在70岁时，75%发展成PHN[4]。其中>30]的带状疱疹后遗神经痛患者经历过>1年的持续疼痛[3]。一项人口普查报告，> 65岁的PHN患者疼痛平均持续时间3.3年，范围在3个月。10年甚至更久[6]。目前尚没有研究有足够的证据表示男女性别的差异会导致发病率的区别。

危险因素：带状疱疹发展为PHN的危险因素包括增长的年龄、带状疱疹前驱痛（头痛、畏光、不适）的严重程度、带状疱疹的严重程度以及疱疹出现的位置。出疹位置在下巴、脖子和腰骶为低风险，在胸部为中等风险，风险最高的为三叉神经（尤其是眼部区域）和臂丛神经。有报道提示吸烟、创伤和早期未使用抗病毒药物均有助于带状疱疹发展为PHN。

临床表现

PHN的症状和体征一般仅限于带状疱疹第1次出现时的皮肤区域，最常见是身体一侧躯干的某一带，胸背部多见。好发部位及比例分别为头面部15%，颈项部12%，胸背部55%，腰腹部14%，骶尾部3%，全身性1%左右[7]。易被一些非机械性刺激，例如用刷子轻拂皮肤等诱发，皮肤往往不能忍受与衣服的接触，给患者的生活造成了很大的困扰。部分患者还有瘙痒和麻木的症状。

治疗和管理

PHN是一种难治愈的疾病，但是可以通过治疗来改善一些症状，降低疼痛频率、减轻疼痛程度、提高患者的生活质量。在PHN治疗指南中，一线疗法三环类抗抑郁药物、抗癫痫药物（如加巴喷丁和普瑞巴林）和5%利多卡因局部贴剂。二线疗法阿片类镇痛药物、辣椒素、曲马朵。联合疗法有利多卡因5%局部贴片结合药物（如普瑞巴林）、全身性药物组合疗法（如加巴喷丁/去甲替林、吗啡和加巴喷丁）。抗癫痫药物和三环类抗抑郁药已成为神经病理性疼痛药物治疗的中流砥柱。

药物治疗：①非甾体抗炎药：非甾体抗炎药通过抑制前列腺素合成酶环氧化酶（Cox）使前列腺素合成减少从而抑制炎症，其镇痛作用机制尚不明确。常用对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬等。早期（病史≤6个月）治疗有时能够取得一定的效果。②抗癫痫药物：加巴喷丁和普瑞巴林是美国食品和药物管理局（FDA）、歐盟批准的用于神经病理性疼痛的治疗的抗癫痫药物。还可用于纤维肌痛（FM）和广泛性焦虑症（GAD）的治疗。a.胃滞留缓释加巴喷丁制剂（G-GR）：加巴喷丁常见不良反应为嗜睡、眩晕。临床推荐加巴喷丁治疗PHN滴定l800 mg/d，疗程3—8周。由于加巴喷丁的半衰期5～7h以及在体内呈饱和性吸收，每天至少需要服用3次药。一种新的胃滞留缓释加巴喷丁制剂被开发出来，只需服用1次/d，在胃里可停留8～10 h，通过缓慢的释放药物能够减少其在小肠的渗透饱和度，从而达到更高的生物利用度。一项双盲、安慰剂对照、多中心3期临床研究证明G-GR是一种有效的、耐受性良好的方法。b.普瑞巴林：推荐剂量的普瑞巴林150。300mg/d。如果疼痛缓解不足，剂量可增至600 mg/d[8]。普瑞巴林常见的不良反应为嗜睡、头晕和轻度的外周水肿。研究显示普瑞巴林能增加慢波睡眠和睡眠深度，减少觉醒时间，提高患者的睡眠质量。一项研究表明普瑞巴林在治疗效果和耐受性上比阿米替林更好，不良反应的发生率也比阿米替林低1.6倍，更适合用于带状疱疹后遗神经痛的治疗[9]。③三环类抗抑郁药物：三环类抗抑郁药镇痛作用机制在于抑制去甲肾上腺素、5一羟色胺再摄取和阻滞钠通道。临床常用的有阿米替林、多虑平、赛乐特等。使用过程中应注意从小剂量开始并逐步增加剂量，防止发生显著的不良反应。常见的不良反应包括抗胆碱能作用（口干、视力模糊、尿潴留）、镇静和嗜睡、直立性低血压、心动过速和房室传导阻滞等。

局部疗法：①外用5%利多卡因药膏：外用5%利多卡因药膏是美国食品与药物管理局（FDA）迄今批准的唯一用于治疗带状疱疹后遗神经痛的药物。利多卡因通过阻滞无髓鞘的C纤维和有髓鞘的A &细纤维上的钠离子通道，抑制外周神经传导，使被阻滞区域产生暂时可逆的痛觉消失。5%利多卡因药膏为带状疱疹后遗神经痛的治疗药物提供了一种安全的替代系统。与全身性药物相比，它只作用于局部疼痛部位的皮肤，吸收进入全身循环的少，药物的不良反应明显减少，短期和长期治疗的有效性和耐受性好。②NGX-4010（8%浓度的辣椒素透皮贴剂）：辣椒素是从茄科植物上提取的一种生物碱，广泛用于神经病理性疼痛的治疗。辣椒素只能局部外用，有贴剂和软膏两种剂型。辣椒素也有一些限制其使用的地方，例如在部分人群中没有疗效，应用部位皮肤刺激、瘙痒、红斑、疼痛等。辣椒素缓解疼痛可能与其具有脱敏作用有关，辣椒素能毁损初级感觉传人神经中的C纤维，引起P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）的释放并耗尽，从而阻止感觉神经对疼痛和瘙痒的传导而起镇痛作用[10]。尽管有足够的证据显示低浓度（0.075%）辣椒素乳剂有效，但是因为该药每次作用时间持续4～5 h。NGX-4010是一种新型的安全、有效的方法，为高浓度的辣椒素透皮贴剂（8%），只需使用1次/d，30～90 min/次。在l项4周的随机、双盲对照试验中，NGX-4010有效地降低了试验组的数字疼痛评分，并未出现明显的不良反应，是一种更安全、有效、有前途的新方法。

微创介入治疗：①脉冲射频疗法：射频治疗的目的是减轻疼痛，但保留本体感觉、触觉和运动功能[11]。放射频率治疗技术分为连续射频和脉冲射频。由于连续射频是一种对组织的温度创伤，有对邻近神经组织的破坏以及长期或永久的感觉和运动功能丧失的危险。因此Sluijter（1997）提出脉冲射频新概念，即使用温度42℃、射频频率2Hz、间歇期120s这一标准脉冲射频参数[12]。PRF的作用机制还不甚明。有人提出脉冲射频作用机制为减少机械性痛觉过敏和下调脊髓背角小胶质细胞活性以及减少pERK的表达[13]。脉冲对颈神经根性疼痛的背根神经节的效果是可靠的。至于在腰骶部，射频疗效并不确切。脉冲射频治疗是一种很有前途的新技术，越来越多地应用于慢性疼痛的治疗，但国外对脉冲射频在带状疱疹后遗神经痛上的研究少见[14]。②神经阻滞术：神经阻滞疗法是指在影像学引导下和电生理监测及定位下行选择性神经阻滞或精确的病灶治疗，根据神经受累部位的不同，可以选择性地行星状神经节阻滞、硬膜外阻滞、肋间神经阻滞、椎旁神经阻滞。连续硬膜外阻滞最常被选用，效果可靠，目前病人自控镇痛泵（PCA）已广泛应用于手术后镇痛，其用药量少、不良反应小，而且患者可根据需要控制给药量，易于为患者接受，效果可靠。常用的阻滞药物有局麻药f罗哌卡因、利多卡因和丁卡因）以及神经营养类药物。局部麻醉药阻断疼痛的恶性循环和痛觉神经传导通路，迅速缓解局部疼痛。③植入式鞘内药物输注系统（IDDS）：植入式鞘内药物输注系统是癌痛3阶梯治疗方案无效之后的一种新型治疗手段。美国介入性疼痛学会推荐它为“在所有其他方法，包括保守治疗和手术治疗都失败后”的最后一种镇痛手段。IDDS由储存药物的植入泵、传输药物到鞘内的导管、可替换的电池以及外部设备程序组成。目前使用最广泛的是在2004年更新的美敦力自动定时给药泵。它的工作原理是通过埋藏在患者体内的药物输注泵将泵内药物（阿片类药物，如吗啡）输注到患者的蛛网膜下腔，作用于脊髓相应的位点，阻断疼痛信号通过脊髓向大脑传递，从而达到控制疼痛的目的。持续鞘内注射阿片类药物与全身用阿片类药物相比，所需剂量小，减少了药物的不良反应。其自动定时给药功能提供一个稳定和精确的剂量，高选择性地增强镇痛效果，更有效地改善疼痛评分，因此是一项值得推广的技术。国外一项研究统计，植入泵电池的平均寿命是5.9年，平均成本10.46美元/d[15]。由于价格昂贵（15万元左右），国内目前尚处于起步阶段。IDDS的并发症分为外科手术（10%）、泵相关并发症（35%）、导管相关并发症（65%）。手术并发症最常见手术部位感染、术后头痛、脑脊液漏等。泵相关并发症包括泵的重新定位，感染和电池耗尽。导管相关并发症包括导管脱位、断开、泄漏、闭塞。吗啡的并发症恶心、呕吐、便秘、嗜睡、头晕、性格和定向障碍泵植入患者应避免进行会使体温或血压产生快速变化的剧烈运动，如跳伞、潜水、透热治疗或高压舱治疗。体温和血压的巨变会诱发泵功能失常。④神经毁损术：随着疼痛诊疗的发展以及各种新型的治疗方法和技术的应用，治疗观念逐渐发生变化，从神经再损伤或损毁的治疗逐步转变为功能调节和促进损伤修复的治疗。神经毁损术目前不作为主流方法。

预防

减毒活疫苗（ZostavaxTM）： ZostavaxTM是单一剂量、无菌、不含防腐剂的用于皮下注射的减毒活疫苗，它是具有更高效力的儿童水痘疫苗的同一菌种。冰冻的配方于2006年5月获FDA批准用于>60岁人群帶状疱疹的预防，冷藏制剂随后被批准。冷藏制剂具有可接受的安全性而冷冻制剂有免疫原性，因此冷冻制剂并不适用于临床上。临床已经证实减毒活疫苗预防带状疱疹和降低疱疹后神经痛发病率是安全和有效的。ZostavaxTM预防带状疱疹的有效率为69.8%（95%可信区间，54.1-80.6），并且一般耐受性良好[16]。

带状疱疹疫苗HZ/su：葛兰素史克公司研制的带状疱疹疫苗HZ/suⅢ期临床实验证明，HZ/su可使>50岁患者人群的感染风险降低97.2%。目前正在测试该疫苗在> 70岁且免疫力低下患者群中的安全性和有效性。

抗病毒药物：抗病毒药物（阿昔洛韦、泛昔洛韦）需要在带状疱疹急性症状发作≤72h使用才能有效预防PHN，临床推荐在出疹≤72h使用抗病毒药物，可以加快疱疹愈合速度以及降低疱疹愈合后后遗神经痛的发生率和持续时间，这一证据已经得到确切的证实。但没有数据调查出疹> 72h使用抗病毒药物的效果。

糖皮质激素：糖皮质激素由于其抗炎作用也用于临床带状疱疹的治疗。中等质量的证据表明，口服糖皮质激素并不能阻止疱疹发病6个月后的发生。虽然糖皮质激素不能预防PHN，但口服3周锥形剂量的糖皮质激素可减少带状疱疹疼痛的持续时间。

讨论

PHN是带状疱疹的最常见并发症。由于疼痛程度非常剧烈，患者多数有自杀倾向。即使得到适当的治疗，疼痛仍会不同程度地干扰日常活动和夜间睡眠。对于严重疼痛以及保守治疗无效的患者，应尽早使用神经阻滞和植入式鞘内药物输注系统缓解疼痛，改善患者的生活质量。临床上需要提高对PHN的早期诊断和管理。治疗应遵循个体化的治疗原则，提倡早期治疗、综合治疗。相关措施包括急性带状疱疹早期抗病毒治疗，成人（特别是> 60岁老年患者）预防接种疫苗，以及研究治疗PHN的新方法。

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