绝经女性脂蛋白亚型在心血管病中的研究进展

高慧 李春江

摘要 血脂异常是心血管疾病发生、发展重要的危险因素。不同于男性，女性绝经前由于体内有较多的雌激素对心血管系统起到明显的保护作用，故很少罹患CVD。但女性绝经后卵巢功能减退，内源性雌激素分泌减少，血脂代谢紊乱，故深入分析脂蛋白亚型可有助于理解血脂作为CVD独立危险因素的意义。本文对绝经后女性血脂蛋白亚型在CVD中的研究进展做一综述。

关键词 绝经：女性：脂蛋白亚型：心血管病

女性与CVD

INTERHEART研究发现，94%的CVD可归因于9个危险因素：吸烟、缺乏运动、血脂紊乱、高血压、糖尿病、腹型肥胖、新鲜果蔬摄入量低、过量饮酒、不良心理（抑郁、主控信念、知觉压力、生活事件的冲击等）。众所周知，炎性反应和血栓形成参与了动脉粥样硬化的发生、发展过程。但男性与女性发生动脉粥样硬化在本质上并不完全相同。临床研究中，女性数量的不足限制了研究结果在女性中的准确性。有研究发现，相较于男性，女性对CVD的危险因素控制不佳且治疗不充分。

绝经前女性与CVD：绝经前女性CVD的发生率明显低于男性，在同一年龄层中，发病率是男性的1/10～1/3。女性的平均发病年龄较男性延迟10年左右。绝经前女性由于雌激素的抗炎作用，斑块的脂质核心较小，钙化程度不高，粥样斑块的薄层覆盖也较少，这些在一定程度上维持了冠状动脉易损斑块的稳定性，同时维持了女性颈动脉斑块的稳定性。但有研究表明，雌激素不仅可以稳定斑块，还可以促进血栓的形成。年轻女性发生急性冠脉综合征fACS）通常为斑块侵蚀所致，其中急性心肌梗死（AMI）在年轻女性中的死亡率非常高，且在同一年龄层中，女性有高血压病史较男性更常见。

绝经后女性与CVD：雌激素作为女性体内最重要的激素之一，绝经后该激素的水平急速减少，导致血管壁的弹性降低，抗炎、抗氧化及抗增殖作用减弱，糖代谢和脂质代谢以及凝血与纤溶系统发生紊乱。女性绝经后更易发生肥胖，而肥胖是CVD的危险因素之一，与动脉粥样硬化呈正相关。同时，高血压的患病率增加，血压波动幅度大，复杂程度高于男性。国外研究发现绝经后女性CVD的发生率在65岁时与男性相等，75岁时超过男性。发生冠心病时的临床症状在两性中亦有区别。女性中胸部尖锐刺痛感、烧灼感、疼痛波及颈部、下颌、咽喉、腹部及背部等非典型症状更常见。

血脂蛋白亚型的测定与意义

女性绝经后由于雌激素的减少，促进了脂质代谢和血液循环中脂蛋白的修饰。在慢性炎症、亚临床动脉粥样硬化等机体异常状态下，脂蛋白某种关键成分的改变会导致其结构重塑，并影响其功能的发挥。绝经后女性的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）常常增加，而高密度脂蛋白（HDL-C）会降低。除了上述几种主要血脂成分发生改变外，脂蛋白颗粒的大小和密度也发生修饰改变。

通过对脂蛋白进行亚组的分型和载脂蛋白的评估可有助于提高对CVD风险因素的预测，并增加对动脉粥样硬化检测的准确性。脂蛋白亚组的分型依据主要是针对脂蛋白的大小、电荷、功能、脂质核、载脂蛋白成分的检测等，依据检测方法不同，得f}{的结果亦有不同。用非分段连续流动分析仪对胆固醇中所含的酶进行分析，检测得出HDL-C有5种亚型，LP-a和LDL-C分别有4种亚型，极低密度脂蛋白（VLDL）有3种亚型，中间密度脂蛋白（IDL）有2种亚型。梯度凝胶电泳可直接从血液样本中测定LDL和HDL的大小分布。根据主要峰值大小和百分比，检测得出5种HDL亚类，其中小而密的HDL有HDL3e、HDL3b、HDL3a，大而密的HDL有HDL2a、HDL2b；7种LDL亚类，其中浮力较大的有LDL1、LDL2a、LDL2b，浮力较小且密度较低的有LDL3a、LDL3b、LDL4a、LDL4b

小而密的LDL-C：小而密的LDL-C亞型长期以来被认为是CVD的独立危险因素。当卵巢释放的雌激素减少时，有15%～25%的女性可观察到HDL-C降低、小而密的LDL升高这一现象。绝经期间，小而密的LDL-C与肝的LDL-C受体亲和力下降，这使得其更容易发生氧化，并易于穿过内皮细胞，沉积在血管壁上。女性绝经前小而密的LDL-C约占50%～7%，但绝经后升高到14% ～300。它和HDL-（C/TC、载脂蛋白AI（apo-AI）/载脂蛋白B（apo-B）这两个比值的降低7T（；的升高具有相关性。绝经后HDL-C和Apo-AI与Apo-B的表现相反。

大的HDL-C颗粒HDL2：HDL2对胆固醇具有逆向转运的作用，是CVD的保护因素。在绝经女性中，这一作用减弱，导致血液中的胆固醇浓度增加。有研究发现，在男性观察者中，HDL2的水平越低CAD的严重程度越高，病变范围越广。英国的一项纳入1000名女性的病例对照研究发现，绝经后女性血液中HDL-C和HDL2的水平降低，但HDL3的水平与绝经前差异无统计学意义。在未经治疗的乳腺癌女性患者中发现，HDL2有着相同的变化。

Apo-B与Apo-AI：载脂蛋白的测定可有助于CVD风险的评估。Apo-B100与致动脉粥样硬化有关，其浓度水平反映了VLDL，IDL和LDL。Apo-AI与抑制动脉粥样硬化有关，其水平反映了HDL。Apo-B/Apo-AI的比值将促进与抑制动脉硬化这两个作用相反的指标结合在一起，二者间达到一个平衡，更加有利于对CVD的预测。绝经前女性这一比值低于绝经后女性。脂蛋白a（LP-a）与LDL有相似的结构，其包含了1个Apo-B分子及1个Apo-A分子。通过减少纤溶酶原的活化和纤维蛋白的降解，促进了血栓形成。它是CVD的独立危险因素。但有研究发现，LP-a不存在性别差异，并且仅在男性中有预测价值。

激素补充治疗（HRT）对血脂的影响

长期以来他汀类药物被用于降脂治疗，它可以降低TC、LDL-C的水平，有些还可以升高HDL的水平。有研究发现LDL-C每降低l mmol/L，心血管不良事件的发生风险随之减少。由于性别的不同，他汀类药物的降脂治疗效果亦有不同。血脂作为CVD的独立危险因素，绝经后女性通常表现为TG和LDL-C水平趋于增加，HDL-C趋于降低。随着雌激素的减少，TC在绝经后的6年内均处于较高水平，尤其在前4年增加最为明。与不使用HRT相比，经皮HRT能明显降低TC水平。单独使用雌激素时LDL-C的下降也很明显。有研究发现，经皮或者口服途径联合使用雌孕激素，对女性血脂的影响没有差异。但当患有慢性代谢性疾病的绝经妇女需要使用HRT时，应优先考虑经皮给药途径。该研究还指出，对于不具备HRT适应证者，不推荐其作为心血管疾病的预防；对于需要且无禁忌证的患者应个性化选择给药方式及用药方案。

脂蛋白亚型的检测有利于对CVD的预测，且小而密的LDL与CAC评分独立相关。目前尚缺乏充分的证据推荐进行脂蛋白亚型检测来预估心血管事件的发生以及针对该检测方法制定相应的降脂治疗方案。期待未来有更多的学者通过研究证明脂蛋白亚型在绝经女性中CVD的预测价值。