希特林缺乏症1例预防接种体会

杨晓娟 管艳

doi：10.3 969/j .issn.1007- 614x.2018.5.93

摘要 分析1例明确诊断为希特林缺乏症的患儿，应遵循“血生化指标无异常情况下，特别是肝功能指标应恢复正常的情况下，依次选择接种无乳糖，无糖、蔗糖、”所合成分选择的原则实施接种，最大限度降低偶合本病发生率。

关键词 希特林缺乏症；预防接种；偶合

病历资料

患儿，女，2013年10月12日出生，出生体重2 850 g，幼儿，母乳喂养。自出生开始按国家免疫规划程序完成：0月龄乙肝第1剂次接种；1月龄卡介苗、第2剂次乙肝疫苗接种；五联疫苗《吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌（结合）疫苗》替代完成2、3、4月龄脊灰、百白破和b型流感嗜血杆菌疫苗的接种。2014年2月24日接种第3剂次五联疫苗，5月龄（2014年3月30日）选择接种口服轮状疫苗体测筛查时发现幼儿皮肤黄染，门诊主管护师建议家长进一步到医院诊断治疗后排除病理性黄疸再行疫苗接种，结果以“皮肤黄染1个月余”于2014年4月2日第1次收住昆明儿童医院。入院查体患儿全身皮肤中度黄染，巩膜黄染，肝于右肋下3 cm剑突下3.5 cm可触及，实验室指标：ALT93 U/L； AsT 184 U/L；总胆红素：196.2μmol/L；直接胆红素70.4μmoVL；间接胆红素125.8 μmol/L；巨细胞病毒IgM抗体弱阳性；葡萄糖1.6 mmol/L，下降。治疗8d后，以婴幼儿肝胆综合征（瘀胆型）、上呼吸道感染、巨细胞病毒感染好转出院。出院实验室指标：ALT57 U/L； AsT 97 U/L；总胆红素：90.8μmol/L；直接胆红素41.7μmo1/L；间接胆红素49.1μmol/L；巨细胞病毒IgM抗体弱阴性；葡萄糖3.7 mmol/L，下降。遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析报告示：甲硫氨酸及瓜氨酸轻度增高，尿液有机酸综合分析报告示4-羟基苯乳酸增高。2014年5月9日因反复黄疸发作转就诊复旦大学附属儿科医院门诊，实验室检测示：血氨73 μmo1/L；肿瘤标志物甲胎蛋白：24 080.0 mg/mL，25羟维生素D342.16 mg/ml； ALT 31 U/L； AST 63 U/L；总胆红素：39.8 μ mol/L；直接胆红素27.1 μ mol/L。患儿和其父母经分子诊断中心基因检测报告提示：通过SLC25A13基因外显子测序和大片段插入，缺失突变XIX和XX的电泳检测和标准序列对比，患儿检测到c.615 +5G>A杂合突变和IVS16ins3kb杂合突变，父亲检测到IVS16ins3kb杂合突变，母亲检测到c.615+5G>A杂合突变，儿童诊断符合希特林缺陷引起的肝胆内胆汁淤积症诊断。给予高蛋白高脂低糖水化合物饮食、低乳糖奶粉喂养，维生素D、维生素E改善氧化应激，维生素K1针对出血倾向治疗、利胆护肝治疗后，于2015年3月28日血生化示；ALT、AST、总胆红素、总胆汁酸全部恢复正常，甲胎蛋白12.7 mg/mL，25羟维生素D351.45 mg/mL，血氨78μmo1/L。肝功能指标好转，胆汁淤积症治愈，肿瘤标志指标及血氨偏高。自2015年11月27日甲胎蛋白5.66 mg/mL，2016年5月24日血氨22.9 μmol/L，遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析报告示：氨基酸及酰基肉碱降至正常。

2015年5月11日依据血生化报告结果，肝功无异常，结合儿童一般情况，制定适宜该儿童接种的疫苗计划，避开选择疫苗成分中同时含蔗糖和乳糖及多糖的疫苗接种，优先选择疫苗成分里不含蔗糖、乳糖的乙肝疫苗、百白破、灭活脊髓灰质炎接种及乙脑灭活疫苗接种，当喂养进入普食后儿童无异常反应，再选择成分中含蔗糖疫苗如麻风、麻腮风疫苗接种。2015年5月11日-2016年5月24日完成乙肝、百白破、灭活脊灰及麻腮风（含蔗糖）的接种；2016年5月24日血生化、血氨指标无反弹迹象，处于平稳正常状态；2017年完成麻风（含蔗糖）、乙脑灭活疫苗接种，2个月后复查ALT、AST、总胆红素、总胆汁酸正常，甲胎蛋白2.15 mg/mL，25羟维生素D，68.33 mg/mL，血生化无异常变化。

讨论

希特林蛋白是一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白，在尿素循环及其代谢过程中发挥重要作用，缺乏可致成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症（CTLN2）及新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD），亦称为希特林蛋白缺乏症，是发病率高、局限于肝脏的常染色体隐性遗传代谢病[2、5]，最早在日本发现，分布于东亚、东南亚、西亚、北美、北欧、中欧等国家[1]，在我国有着明显的地区南北分布差异，南方（广东、广西）基因变异携带者频率1/48[3-6]，发病率1/19 000，多在≤2个月时发病，很少>5个月，主要临床表现为肝内胆汁淤积性黄疸、部分儿童可出现低体重、发育迟缓，实验室指标有血氨增高、高氨基酸血症、低蛋白血症、溶血性贫血、肝功能受损。多数胆汁瘀积症患儿通过代偿适應临床症状可自行缓解，病程为自限性，多在1岁左右自行恢复或经过饮食调整和药物治疗恢复正常。也有儿童发病时临床表现不典型，可因环境、自身身体素质及饮食结构等因素影响，导致肝脏受损或代偿失衡，在一定的时间内可能转归为CTLN2。

在实施预防接种疫苗中，应特别注意：①由于不同疫苗所含成分不同，对于明确诊断为希特林缺乏症儿童应遵循“血生化指标无异常情况下，特别肝功能指标应恢复正常的情况下，依次选择接种无乳糖，无糖、蔗糖”所含成分选择的原则实施接种，最大限度降低本病发生率。②含乳糖成分的疫苗，如乙脑减毒活疫苗、A群、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗及A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗，虽然辅料中乳糖含量低，但目前资料中无诱发剂量的指导数据，故在低流脑流行地区应做好知情告知工作，尽可能避免使用，杜绝医疗技术实施后疾病耦合发生而导致儿童家庭个体的疾病负担和医疗纠纷的激化。③新生儿黄疸是预防接种实施工作中最为常见的临床症状之一，<12个月反复出现皮肤黄染的儿童，应谨慎接种，建议家长明确黄染发生原因，诊断清楚后再实施补种。④对于乳糖不耐受的儿童，特别是出生体重偏低、无原因发育迟缓儿童，在接种疫苗过程中应加强皮肤巩膜黄染的观察体检，接种医（护）工作人员应指导家长学习认识希特林蛋白缺乏症的相关知识，做到早发现、早诊断、早治疗，避免偶合症的发生。⑤关于含蔗糖疫苗，不建议密集使用，本例儿童使用的含蔗糖疫苗因间隔时间较长，对实验室血生化指标检验结果无明显影响，提示在适宜的年龄及合理间隔时间前提下可以选择使用含蔗糖疫苗。

参考文献

[1]鲁耀邦，彭菲，李孟贤，等.希特林蛋白缺乏症的研究进展与展望[J].中华医学遗传学杂志2006，12（6）：655-658.

[2]刘雨，吴运芹，李贵南，等.婴儿胆汁淤积症1360例病因及临床转归分析[J]中国儿童保健杂志2016，11（11）：1209-1210.

[3]王爱丽牛焕红，成胜权，婴儿Citrin蛋白缺乏症1例[J]发育医学电子杂志，2014，2（1）：32-33.

[4]欧明才，王蕊，胡琦.希特林蛋白缺乏症1例报告[D].实用医院临床杂志，2014，9（5）：218.

[5]堵向楠，丁岩王向波.希特林蛋白缺乏症的研究进展[J].疑难病杂志，2014，11（9）：980-983.

[6]沈玉燕，黎剑.Citrin缺乏症1例[J].中国优生与遗传杂志，2016，15 （7）：86.