慢性阻塞性肺疾病与糖尿病的相互作用机制

万智勇 杨文湘 苏巧俐(通讯作者)

614404犍为县清溪镇中心卫生院全科医学科，四川乐山1

610041四川大学华西医院全科医学科，四川成都2

COPD对糖尿病的影响

炎性反应：COPD是一种炎性疾病，由炎症细胞、细胞因子共同参与。C-反应蛋白CRP)可损伤血管，降低胰岛素转运，增加胰岛素抵抗，也可用于判断COPD急性加重期的炎症程度；肿瘤坏死因子(TNF-a)可促使白细胞介素-6(IL-6)释放，导致白细胞介素-8(IL-8)及细胞间黏附分子1 mRNA转录增加[1]。2型糖尿病与COPD急性反应期的循环标志物和IL-6升高相关[2]。炎症标志物甲壳质酶蛋白-40浓度在COPD患者中的升高与FEV1预计值百分比呈负相关，且浓度与疾病严重程度及病死率有关[3]。有学者研究后发现，COPD患者IL-6和CRP对新发型2型糖尿病的影响最大。COPD患者胰岛素抵抗发生率高于正常人，急性期炎性反应水平较高，并出现一过性血糖水平升高现象；有研究显示肺部炎症会减弱胰岛素作用，诱导抑制肝葡萄糖的分泌，并在外周组织中削弱胰岛素作用[4]。

瘦素：研究发现，瘦素是一种促炎性细胞因子；COPD急性发作期时其水平升高，提示其与气道炎症密切相关[5]。Abdella NA等人研究发现瘦素与体重指数、CRP、空腹胰岛素水平高度相关，证实了瘦素、CRP与代谢综合、胰岛素抵抗联系紧密[6]。

氧化应激：氧化应激是COPD发病机制的特征之一，可增加炎性介质表达，影响胰岛素信号转导，造成胰岛素抵抗。高血糖可加速糖代谢，使氧化型烟酚胺腺嘌呤二核昔酸比率增加，最终导致氧自由基增加。抗氧化剂缺乏、脂质过氧化加剧、中性粒细胞及单核细胞释放活性氧增加、DNA损伤加剧、蛋白质氧化加剧、糖化氧化产物增加都可破坏胰岛素的作用及分泌，加速2型糖尿病的进展[7]。

低氧血症：有学者研究发现，有低氧血症的COPD患者更易出现葡萄糖耐量减低；有学者发现有氧活动越多的患者代谢综合征患病率越低；Oltmanns等人发现，缺氧导致葡萄糖耐受不良可部分解释为肾上腺素释放增加[8]。增加HIF-1α可以诱导胰岛素抵抗；低氧可影响机体对胰岛素敏感性，调节其对葡萄糖代谢和胰岛素抵抗的影响。缺氧使胰岛素灭活、葡萄糖的摄取能力下降，而出现高血糖、高胰岛素血症；缺氧、感染损伤胰岛B细胞功能，使机体对葡萄糖刺激呈高反应延迟；使无氧酵解增加、糖利用障碍而导致血糖增高[9]。COPD患者组织缺氧，刺激脂肪组织进行酶级联反应，导致细胞因子分泌增多，脂连蛋白释放减少，增加机体肥胖程度，自由基和氧化应激增多，进一步引起胰岛素抵抗[10]。

烟草：吸烟引起的炎性反应可降低胰岛素敏感性，加重胰岛素抵抗；有学者研究发现吸烟可增加糖尿病发病风险，影响血糖控制及远期预后。尼古丁可损害胰岛细胞，降低胰岛素受体的敏感性，影响血糖控制，导致糖尿病[11]，吸烟可改变体脂分布，增加胰岛素抵抗，导致糖尿病[12]。吸烟还可改变能量代谢。

糖皮质激素：长期使用糖皮质激素可促进糖异生，抑制糖分解，降低糖利用，引起激素诱发型糖尿病。有研究描述接受皮质类固醇治疗的COPD患者出现生理周期的高血糖。吸入糖皮质激素促使糖尿病的发病和进展的风险增加[13]。也有研究发现吸入性糖皮质激素联合B2受体激动剂可减少T2DM的发生[14]。

免疫失衡：COPD患者表面抗原分化簇4受体(CD4+)/表面抗原分化簇8受体(CD8+)比值明显降低，提示机体免疫功能下降。2型糖尿病患者细胞免疫功能缺陷；体液免疫功能减弱，IgM、IgG、IgA明显下降。COPD与2型糖尿病可通过炎性因子过度表达使Th17/Treg、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA比例失衡作为媒介相互影响[15]。

自身免疫损伤：COPD患者肺泡巨噬细胞对凋亡细胞清除不足，可介导细胞毒性T淋巴细胞破坏胰岛β细胞；分泌的细胞因子可损害胰岛β细胞；激发抗原错误提呈至T细胞，分泌特异性抗体，出现自身免疫损伤。COPD可促发胰腺的自身免疫反应，损伤胰腺，使胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗，导致血糖增高。

脂联素：脂联素属于脂肪因子，具备抗炎特性，脂联素在生理上需要时可上调胰岛素分泌；COPD患者脂联素降低，可减少减少由胰腺β细胞葡萄糖摄取，从而影响血糖代谢[16]。

肥胖：在COPD患者中，脂肪组织质量和全身炎症之间的潜在联系也被提出。肥胖被认为是2型糖尿病的一个重要风险因素，肥胖可通过炎性介质、胰岛素抵抗等机制影响血糖代谢[17]。

循环抵抗素：Al Mutairi等人研究表明抵抗素水平与炎症性阻塞性气道疾病之间存在直接联系，从而推测抵抗素可能是一种新的疾病标志物，并在COPD的胰岛素抵抗的发展中发挥作用[18]。

糖尿病对COPD的影响

高血糖直接影响肺组织糖基化，减少肺弹性回缩，增加肌无力和炎症。血糖浓度的增加使呼吸道黏膜的葡萄糖浓度增加，可能直接使肺功能降低。相比发现2型糖尿病组肺功能显著下降[19]，有学者发现，2型糖尿病会加速COPD的进展、恶化预后、增加死亡率。Forgiarini发现，高血糖可能通过诱导氧化应激、改变肺组织结构、改变气体交换而影响呼吸系统[20]。Esposito K发现，高血糖能够使炎性介质增加。糖尿病患者肺弥散面积减少、通气血流比失调、气体弥散距离增加、一氧化氮(NO)/过氧亚硝基阴离子途径受阻、Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤凋亡以及氧化应激，都可能是糖尿病致肺损伤的重要机制。糖尿病的肺损伤进一步导致肺功能和血氧分压下降。有学者发现，COPD急性发作期血糖升高与临床不良预后相关，糖尿病患者代谢紊乱、免疫力低，高糖和低氧状态下更易导致COPD感染的发生和发展，而感染又加重了糖尿病。研究发现胰岛素抵抗与血清网膜素-1水平密切相关，故推测网膜素-1可能参与2型糖尿病合并COPD的发生[21]。Moretti等人发现COPD急性加重期的患者，血糖升高水平和无创通气失败率成正比，进一步的不良结果就是肺部感染[22]；有文献表明，糖尿病患者存在高胰岛素血症，可能通过抑制神经元M2肌肉受体，并增加乙酰胆碱释放，从而促进支气管收缩[23]，故可加重COPD患者呼吸系统症状。Kosk等人发现，糖尿病合并COPD患者远期病死率明显增加，且与最高空腹血及餐后血糖水平有关[24]。Singh等人发现胰岛素治疗可降低气道平滑肌细胞增殖，增强线粒体功能，及增强信号链的信号传递[25]。

COPD与糖尿病均是全球患病率较高的疾病，糖尿病可以是COPD导致的全身性疾病之一，而持续高血糖状态可引起肺脏损伤。目前认为COPD作为2型糖尿病的明显危险因素之一，其病理生理过程复杂，涉及多种因素，主要包括炎症、氧化应激、瘦素、糖皮质激素、免疫失衡等，糖尿病可影响肺泡上皮细胞等，使气体弥散受限。将COPD视为代谢综合征及2型糖尿病的独立危险因素且至关重要，但它们的相互影响机制至今仍不完全明确，值得我们进一步研究，以期提出新的治疗策略，改善患者的症状及预后，提高生存率。