实验室检查项目对于确定AECOPD价值的探讨

王凯丽 何权瀛

102200北京市昌平区回龙观社区卫生服务中心1

100044北京大学人民医院呼吸科2

AECOPD即COPD急性加重，是以患者的呼吸道症状加重为特征，其症状的变化程度超过日常波动范围以致需要改变治疗方案，这个定义从表面上看似乎无懈可击，然而在临床实践操作中缺乏实际可操作性，即它是一种模糊的并且属于主观判断的项目，因而颇受质疑，并且引起广泛的争议。

2019年GOLD对于COPD急性加重的定义做了较大的修改，具体的定义是慢阻肺急性加重时呼吸症状恶化以致需要增加新的治疗措施[1]。这样就更加缺乏可操作性，在这种情况下许多研究者希望并提出若干可以反应慢阻肺急性加重时气道感染的实验室检查项目，期望通过检测这些项目为AECOPD提供更好的诊断价值，包括白细胞总数、中性粒细胞百分比、CRP、PCT等。

AECOPD是慢阻肺患者病程中的重要事件，因为反复发生AECOPD可以导致患者生命质量下降、反复住院、有效寿命缩短、病死率增加以及医疗费用急剧增加，因而大家都十分关注COPD急性加重的具体原因。目前认为慢阻肺急性加重可由多种原因诱发，最常见的原因是呼吸道感染，目前已有明确的证据显示上呼吸道病毒感染会诱发慢阻肺急性加重，几乎50%的慢阻肺急性患者合并上呼吸道病毒感染，常见的病毒为鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、冠状病毒、腺病毒、副流感病毒和人偏肺病毒等。64%的患者在慢阻肺急性加重前出现上呼吸道感染。上呼吸道病毒感染引起的慢阻肺急性加重比细菌感染的症状重持续时间长[2]，同时复发的次数增加。病毒感染后痰液中不仅中性粒细胞增高，而且嗜酸性细胞数量也有所增高，约5%～27%发热慢阻肺患者急性加重住院时存在病毒和细菌混合感染，这类患者病情较重，住院时间明显延长。40%～60%慢阻肺急性加重患者痰液中可以分离出细菌，最常见的细菌分别是革兰阴性杆菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌及非典型病原体(支原体、衣原体)，其次为副流感嗜血杆菌、鲍曼不动杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌。气管镜检查提示50%的稳定期慢阻肺患者存在下呼吸道细菌定植，而急性加重期50%患者存在下呼吸道细菌定植，若患者稳定期肺泡灌洗液或痰液中中性粒细胞、IL-8、肿瘤坏死因子-α水平升高，这提示患者存在下呼吸道细菌定植，急性加重期上述炎症指标会进一步加重，此外约有1/3的急性加重病例的原因尚难以确定，可能与空气污染、天气变化、服药依存性差(如自行停药)、社会因素(缺乏家庭成员支持、社会地位低下)、劳累或过度疲劳等因素有关。

下面简单介绍一下目前临床常用的用于检测机体感染的实验室检查方法[3]：①中性粒细胞增多其主要临床意义包括：急性感染，特别是化脓性球菌感染，如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌，严重的组织损伤即大量的血细胞破坏如严重外伤、大手术后、大面积烧伤、急性心肌梗死及严重血管内溶血，此外尚可见于急性大出血、急性中毒、白血病、骨髓增生性疾病及恶性肿瘤。②红细胞沉降率病理性增快的临床意义：各种炎症性疾病如急性细菌性炎症发生后2～3 d即可见血沉增快，风湿热和结核病时因为纤维蛋白原和免疫球蛋白增多血沉明显加快，此外发生组织损伤和坏死(如急性心肌梗死)、恶性肿瘤、各种原因导致的血浆球蛋白相对和绝对升高时、贫血、动脉粥样硬化、糖尿病、肾病综合征以及黏液性水肿患者血沉亦可增快。③C反应蛋白(CRP)检测：CRP是一种肝脏合成的并能与肺炎双球菌细胞壁C多糖起反应的急性时相反应蛋白。CRP 在感染后6 h开始升高，半衰期仅4～6 h，它对判断细菌感染的特异性较差[4]。CRP不仅能结合多种细菌、真菌及原虫等体内的多糖物质在钙离子作用下还可以结合卵磷脂和核酸、激活补体、促进吞噬和调节免疫作用，由于CRP是急性时相反应及其灵敏的指标，CRP升高常见于化脓性感染、组织坏死(急性心肌梗死、严重创伤、烧伤和大手术等)、恶性肿瘤、结缔组织病、器官移植急性排异等，细菌性感染时CRP常升高，非细菌性感染不高，此外还可用于鉴别风湿活动和稳定期，即风湿活动时CRP升高，而稳定期不高。④血清降钙素原(PCT)：血清PCT水平在感染后2 h即可升高，血清中PCT半衰期可达到22 h，它对细菌感染的判断有较高的敏感性和特异性，尤其革兰阴性细菌感染[5]。

近几年来人们不断尝试将各种实验室检查项目测定结果作为判断AECOPD的指标，现将若干研究分述如下：①CRP：AECOPD患者血清CRP的水平与急性加重时下呼吸道中性粒细胞炎症浸润(白细胞总数及过氧化物酶)和下气道中潜在的病原微生物的存在有关，并且CRP水平升高还与肺功能水平下降、健康状况恶化和急性加重风险密切相关。Hurst等[6]应用蛋白质组学方法比较同一患者稳定期和急性加重期血清样本中的36种分子，结果发现有9种明显升高，其中以CRP最显著，由基线时4.0 mg/L升高到15.6 mg/L，此外明显升高的生物标记物还有脂联素(ACRP30)、可溶性细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、髓系祖细胞抑制因子(MPIF-1)、肺部调节活化趋化因子(PARC)、白细胞介素-6(IL-6)。值得注意的是，上述升高指标中没有一项能比得上任意一项AECOPD症状(呼吸困难加重、痰量增加、脓痰)的诊断效应。据周耀政等[7]报告在55例AECOPD患者中，血清CRP对AECOPD诊断的敏感性69.10%，显著高于血常规(外周血白细胞总数及中性粒细胞比值)，后者的敏感性45.54%，差异有统计学意义(P＜0.05)。②血清PCT水平：据吴资锋[8]报告143例AECOPD患者中，PCT阳性率72%显著高于hs-CRP的阳性率(59.4%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。③血清淀粉样蛋白A(SAA)：研究表明SAA能够区分AECOPD和稳定期患者，同时研究结果显示SAA的水平与AECOPD病情严重程度有关。与CRP相比血清SAA与AECOPD的严重程度更密切相关，严重急性加重时SAA的水平较基线值上升4倍以上，因此认为SAA不仅是诊断慢阻肺急性加重的有用指标，还是判断急性加重严重程度的重要指标[9]。黎艳聪等[10]比较系统的研究了SAA在AECOPD诊断中的应用价值，作者根据慢阻肺患者痰培养是否阳性将AECOPD患者分为感染组(即痰细菌培养阳性)和单纯急性加重组(即痰培养阴性)，另外选择35例稳定期的慢阻肺患者作为对照组，结果显示感染组患者中SAA的水平显著高于单纯AECOPD组，SAA判别是否合并细菌感染的ROC曲线下的面积0.868。当SAA的分界值设为72.10时，其判别细菌感染的灵敏度94.29%，但特异度65.71%，据此作者的结论认为SAA在AECOPD患者中显著升高，合并细菌感染时升高的更显著，可以用其判别AECOPD和分辨有无细菌感染的重要生物标志物。④血清γ干扰素诱导蛋白10(γp10)：有研究结果显示病毒阳性的COPD急性加重患者血清γp10和γ干扰素的浓度显著高于病毒阴性的AECOPD患者、稳定期的COPD患者，该研究提示血清γp10、γ干扰素水平升高可能是AECOPD病毒感染的标志[11]。

鉴于各种生物标记物判断AECOPD的敏感性和特异性各不相同，因此有作者建议联合检测各种不同的生物标记物用于判断AECOPD。周妍等[12]进行了有关血清维生素D水平与老年慢性阻塞性肺疾病患者生活质量及炎症因子的相关性研究，结果显示AECOPD患者的血清PCT、hs-CRP、CRP、中性粒细胞比例显著高于慢阻肺稳定期患者(P＜0.05)。而稳定期慢阻肺患者上述血清炎症因子的水平与健康对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05)。吴长东等[13]报告了联合检测血清PCT和hs-CRP、血常规等炎性指标对AECOPD的诊断意义，结果显示PCT增高的阳性率22.1%，PCT与WBC、NE%、hs-CRP中的任何一项联合，结果表明PCT+WBC优于其他两项组合，PCT与WBC、NE%、hs-CRP中任意两项联合检测，结果显示PCT、WBC、NE%组合优于其他组合。作者的结论是血清PCT检测在判定AECOPD患者是否合并感染尚有一定局限性，如能联合检测WBC可以作为判定AECOPD的重要指标。

另有研究表明，AECOPD患者中痰菌阳性和痰菌阴性的患者WBC总数、CRP和PCT水平统计学上并无显著差异，同样WBC、CRP和PCT的水平在病毒阳性和病毒阴性患者之间也没有显著性差异。尽管目前认为PCT是一种对细菌感染具有特异性的生物标志物，并可用作抗生素治疗决策的指南，但是它却无法将细菌性AECOPD和病毒性AECOPD以及非感染性AECOPD区分开来。

英国一项临床试验研究了不同AECOPD亚型的生物标志物，发现外周血中EOS是气道EOS型慢阻肺急性加重的最佳标志物，以外周血EOS=2%为截断值鉴别气道型EOSAE的敏感性和特异性分别为90%和60%，为不同AE表型的个体化治疗提供了支持证据[14]。

目前认为用以判断AECOPD的生物标记物需要满足以下三点：①重复性良好；②与疾病的病理生理改变相关，特异性好；③急性加重时引起的变化易于检测，敏感性高。从前面的叙述出可以看出目前用于判断AECOPD的生物标记物有多种，但是至今还没有一项单一的生物标志物可用于慢阻肺急性加重的临床诊断和评估，可能需要多种生物标记物联合进行更精确的判断。大家知道AECOPD患者存在较大的异质性，不仅引起AECOPD的原因多种多样，同时发生AECOPD的严重程度各不相同，有作者建议基于COPD的发病机制提出可将AECOPD分为细菌型、病毒型、气道嗜酸性粒细胞炎症型(痰中EOS≥3.0%)和少炎症型4种亚型[15]，当前我们对于AECOPD炎症反应的认识还不够全面和深入，对于慢阻肺炎症反应的始动因素、各种炎症反应通路的相互关系以及不同炎症表型问题仍需要进一步深入探讨。正由于COPD患者炎症反应的复杂性，导致COPD患者临床特征的多样性，至今我们还没有找到公认的能够反映疾病进展和临床预后的特异性生物标志物，因此，采用任何单一的生物标志物作为AECOPD的标志是不可能的，或许联合应用多种生物标志物才能反映引起AECOPD的各种复杂病因(病毒、细菌、环境污染物等)是可行的。