术后危重患者血滤导管封管液与出血相关并发症的研究

潘佳忻 王东信

在外科重症监护病房中，经常收治术后出现凝血功能障碍、出血风险高的患者，而这部分患者又同时因为各种原因出现高凝状态。如何平衡这些危重患者的出血倾向和高凝倾向是我们操作中的难点。而肾功能不全是危重患者最常出现的器官功能障碍之一，有些患者需要置入临时中心静脉血管通路，接受床旁连续静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）[1]。无论是常用的临时中心静脉导管，还是更长时间进行床旁血滤而使用的皮下隧道式中心静脉导管[2]，在每次进行床旁血液净化后都必须使用抗凝剂封管。而封管液的抗凝剂配方，可以对危重患者的全身情况造成影响。危重患者在进行外科手术后，手术创伤出血风险高，无法常规应用抗凝及抗血小板治疗，同时又因存在肿瘤、低蛋白血症、长时间卧床、血容量不足等原因，呈现出高凝状态[3]，这种高凝状态导致患者在留置血管通路期间容易发生导管内血栓[4]。针对凝血功能正常的患者的研究认为，肝素钠溶液封管后虽然血栓形成几率小，但对于凝血功能影响较明显[5]。针对病情稳定，长期透析的普通肾功能不全患者，大量研究显示了枸橼酸钠溶液可以作为安全有效的封管液使用，但对于外科术后的危重患者，是否能够很好的平衡出血倾向和高凝状态，效果如何仍有待观察。本研究的主要目的是观察不同封管液对于术后患者出血相关并发症和死亡率的影响，同时观察导管功能对患者凝血功能及其他结局的影响。

资料与方法

1 病例选择 本研究为回顾性队列研究。所有入组患者均为2014年2月～2016年7月期间在北京大学第一医院重症监护病房实施床旁血滤的外科术后危重患者。入选标准：年龄≥18岁；入住重症监护病房后曾因肾功能不全进行床旁枸橼酸抗凝血滤并在血滤结束后使用封管液进行封管≥2次的患者。排除标准：由于导管本身问题（位置不良，导管型号错误）造成的导管功能障碍患者；数据收集不全患者；10 000 U/mL肝素钠封管患者。

2 数据收集 按照入选标准通过检索电子病历系统筛选出入选患者。收集人口学信息，包括年龄、性别、身高、体重、入ICU诊断，手术前主要化验结果肌酐、血色素、白蛋白等。收集CRRT治疗情况，包括导管类型（临时或长期）、导管位置、使用后封管次数、封管液方案。记录患者封管后下次血滤时导管功能（血流速），封管之后第一个凝血功能检查。结局指标：主要结局指标包括3 d和10 d术后失血指数（患者术前与监测时间点血红蛋白量的差值加上输血增加的血红蛋白量）和术后显性失血量（外科引流、胃肠道出血量）。术后ICU住院期间的死亡率和术后一年的死亡率。次要结局指标包括导管功能、出凝血功能和导管感染率。

3 CVVH中导管功能的判定 通过查询存档的血滤记录收集患者的导管功能评价记录，依据导管功能的操作记录评价导管通畅性分为3级。Ⅰ级：血流通畅无导管功能障碍（血流速≥200 mL/min）；Ⅱ级：血流比较通畅，导管内有血栓，可以通过冲洗抽出（血流速180～200 mL/min）；Ⅲ级：血流不通畅或完全堵塞，难以满足血液滤过要求，需要更换导管（血流速＜180 mL/min）[6]。

在研究期间，一旦出现了导管不通畅，护士会通过改善体位，微调导管角度，冲洗管腔等方式处理。评价导管不通畅后在新的位置重新穿刺置管，由于外科术后患者出血高危的特殊性，不使用阿替普酶进行导管内溶栓。

4 统计学处理 应用SPSS17.0软件，根据封管方法将患者分为3组。计数资料以率（频数/人数）表示，计量资料经 K-S检验符合正态分布，以（）表示。计量资料比较时，符合正态分布的计量资料采取单因素方差分析，组间比较采取LSD法，不符合正态分布的采取秩和检验，计数资料的比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 患者的入组及一般状况 回顾2014～2016年期间共121个进行连续床旁血滤≥2次的患者病例。有5名患者排除在外，排除原因包括：缺乏数据（3名患者）；术中放置了较小口径，非血滤专用的静脉通路，术后床旁血滤难以维持更换导管（2名患者）。共入组116名患者，接受493次连续床旁血滤治疗，使用的封管液包括4%枸橼酸钠（n=304），4 000 U/mL肝素钠（n=122）和6 250 U/mL肝素钠（n=67）。

1 1 6例患者依据使用的封管液分为三组进行统计，患者平均年龄为（63.4±14.6）岁，三组之间无显著性差异（F=0.64，P=0.083）。其中男性占65.5%，三组之间无明显差异。三组操作当日的血色素（F=1.12，P=0.126）、肌酐（F=0.45，P=0.064）、白蛋白（F=0.71，P=0.097）等基础生化指标之间无明显差异。见表1。

2 三组封管液对外科术后出血的影响 使用6 250 U/mL肝素钠封管后3 d和10 d失血指数和显性失血量均明显高于4%枸橼酸组（P＜0.001）和6 250 U/mL肝素钠组（P＜0.001）。在术后3 d和10 d，4%枸橼酸钠组术后失血指数和显性失血量均明显低于6 250 U/mL肝素钠组，4 000 U/mL肝素钠组的术后失血指数和显性失血量也明显低于6 250 U/mL肝素钠组。见表2。

表1 三组患者的基线特征比较

表2 术后3 d、10 d失血指数及显性失血量的比较

3 三组不同封管液对ICU住院时间和术后长短期生存率的影响 研究中发现三组患者ICU停留时间类似。在ICU住院期间，外科出血对于死亡率影响不明显，χ2=0.220，P=0.896。在患者术后一年，采用6 250 U/mL肝素钠治疗的患者死亡率绝对值升高，但仍无统计学意义，χ2=0.471，P=0.790。见表3。

4 三组不同封管液对于导管功能的影响 在本研究中，导管功能Ⅱ级需要医护人员在血滤时进行轻度干预，导管功能Ⅲ级即需要导管置换。本研究显示，Ⅱ级导管功能障碍在4%枸橼酸钠组的发生率高于两个浓度的肝素钠组6.91%（21/304）vs4.92%（6/122）vs2.98%（2/67），但是χ2=1.80，P=0.466，差异无统计学意义。更严重的导管功能障碍发生率上，4%枸橼酸钠组0.99%（3/304），也高于两个浓度的肝素钠组0.82%（1/122）和0%（0/67），但是差异均无统计学意义，χ2=0.66，P=0.231。我们还排查了一些潜在的混杂因素，例如使用导管的类型，导管放置的位置。一般来说使用临时留置导管或是皮下隧道式长期导管，是基于临床情况来决定的。而导管放置的具体位置一般来说是由临床偏好决定。在任何这些亚群中，不同浓度的肝素钠组与4%枸橼酸钠组之间的导管通畅度没有差异。见表4。

表3 三组ICU住院时间和术后长短期生存率的比较

表4 三组封管液在不同亚组中对导管功能的影响

5 三组患者在封管后3 h内的凝血功能比较 在外科重症监护病房进行血液滤过的危重患者，一般都接受了外科手术或伴有其它器官功能不全，这些患者的出凝血时间较长，较容易受到抗凝剂的影响。在本研究中，使用三种封管液进行封管后3 h，三组的PT时间均无显著差异（F=0.22，P=0.833）。但是APTT在三组患者中差异有统计学意义，4%枸橼酸组和6 2 5 0 U/mL肝素钠组组间比较有显著性差异，P＜0.001，4 000 U/mL肝素钠组和6 250 U/mL肝素钠组组间比较也有显著差异，P＜0.001。见表5。

表5 不同封管液对PT时间，APTT时间的影响

6 三组不同封管液对于导管相关感染的影响 在本研究过程中，仅出现一起导管相关血流感染，为经右侧股静脉置入的临时中心静脉导管，使用4 000 U/mL肝素钠封管，对拔除的导管进行尖端培养为大肠埃希菌。该例大肠埃希菌感染患者为重症腹腔感染后，出现大肠埃希菌菌血症，考虑导管上检出细菌出现在血行感染之后。4%枸橼酸钠组感染发生率0%（0/304），4 000 U/mL肝素钠组0.82%（1/122），6 250 U/mL肝素钠组0%（0/6 7），三组差异无统计学意义（χ2=3.05，P=0.385）。

讨 论

在重症医学病房，我们通常使用临时或长期中心静脉导管进行肾脏替代治疗，最常见的用途是进行血液滤过。留置导管内的血栓形成和导管相关性感染是中心静脉导管使用寿命的主要制约因素[1]。目前国内外尚无关于封管液类型和浓度的最佳实践指南，也无专门推荐用于中心静脉导管的药物[6]。

目前，多种不同浓度的肝素钠溶液仍然是常用的封管液，在本研究中也体现了肝素钠可以极大保护导管功能。Thomson PC等研究28位患者使用1 000 U/mL和5 000 U/mL两组浓度的肝素钠封管液的不同影响[7]，封管10 min后高浓度组APTT显著增高，但两组之间在透析中血流量、导管堵塞率和导管相关性感染发生率方面无显著差异。Holley JL的回顾性研究却得出了不同的结果[8]，使用1 000 U/mL肝素封管液的患者比使用10 000 U/mL封管液患者面临更多的导管功能障碍，接受了更多的导管内rt-PA治疗。Ivan DM[9]等对105名长期导管的患者进行120 d～1 000 d长期随访也发现，1 000 U/mL肝素组比5 000 U/mL肝素组导管功能障碍发生率高，需要更多的导管内rt-PA治疗。在这两个研究中，所有浓度的肝素封管液组组均未观察到严重的出血并发症。

本研究中，我们选取的肝素封管液浓度为6 250 U/mL和4 000 U/mL，低浓度肝素组和高浓度肝素组在维持导管通畅性方面没有显著差异。高浓度肝素组有更高的风险引起外科手术相关出血并发症，本研究高浓度肝素组中出现2例严重的出血并发症（24 h术后引流量超过1 000 mL），在术后3 d和10 d的术后出血指数和术后显性失血量都显著高于4 000 U/mL肝素钠组和4%枸橼酸钠组，4 000 U/mL肝素钠组和4%枸橼酸钠组出血并发症无显著差异。同时我们在6 250 U/mL肝素钠组观察到了显著的全身凝血功能异常。本研究针对外科重症病房出血高危患者，因此未选择10 000 U/mL的肝素作为抗凝剂，同时本研究中针对外科术后存在高凝状态的患者，使用的低浓度肝素组浓度略高于国外同类研究。这可能是本研究中导管功能障碍发病率稍微低于其他研究的一个原因。

本研究发现，不同的封管液没有对ICU停留时间造成影响。在ICU内死亡率方面，三组也没有区别。但是在术后一年的死亡率方面，高浓度肝素钠组的绝对值是升高的，但差异无统计学意义。有文献报道围术期出血量增加和术后远期生存率有关系，这可能可以解释术后1年死亡率上升的情况[10]。

肝素诱导的血小板减少症会造成严重后果并限制肝素的使用，Palomo等人的研究发现，在血液净化人群中，HIT发病率明显较高（3.9%～17.9%）[11]。这就使很多患者必须寻求非肝素封管配方，目前研究最多的替代方案是枸橼酸盐。

在Macrae JM等针对61名透析患者的随机研究[12]和Grudinski L等的回顾性研究中[13]，均认为4%枸橼酸钠封管液与5 000 IU/mL肝素或10 000 IU/mL肝素能达到类似的封管效果，因导管功能障碍导致的换管率和导管相关性感染都没有显著性差异。但在我们的研究中发现，与4 000 U/mL和6 250 U/mL浓度的肝素封管液效果相比，4%枸橼酸钠组的导管功能障碍发生率略高，但差异无统计学意义。这可能是由于本研究作为回顾性观察，确实存在局限性，我们无法控制潜在的混杂因素，如纳入高凝状态的患者，而危重患者经常存在不同程度的高凝状态[14]，从而对于结果产生影响。

对于危重患者尽量使用枸橼酸和较低浓度肝素抗凝，可以减少全身抗凝作用。这是由于封管液会从导管尖端渗出[15]。Polaschegg等的研究证明，即使精确给予封管液，仍有15%～20%的渗漏[16]。本研究中选取了中低浓度肝素封管液，很好地避免了严重影响出凝血功能。

枸橼酸封管液在高浓度时具有抗菌活性[17]。本研究中使用4%枸橼酸钠，低浓度下抗菌活性并不明显，仅有的一例导管相关感染，可能与原发的腹腔感染相关。已有研究证明股静脉留置管的感染率高于颈内静脉留置导管[18]，本研究中的导管相关感染不能提示不同封管液之间有差异。

针对外科手术后的危重患者4%枸橼酸钠、4 000 U/mL肝素钠、6 250 U/mL肝素钠均可以作为血液滤过后的常规封管液。6 250 U/mL肝素钠会影响全身凝血，造成APTT延长，并在术后3 d和10 d造成外科出血相关并发症增多，因此对于有出血的倾向患者应慎用。4%枸橼酸钠的导管功能障碍率稍高，在明确存在高凝风险的危重病患者应谨慎使用。因此针对外科手术后出血高危的危重患者，我们较推荐使用4 000 U/ml肝素钠溶液作为封管液。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突