低剂量替勃龙治疗绝经期泌尿生殖综合征的临床疗效观察

张 慧，韩 超，曾金凤

(海军军医大学长海医院妇产科，上海 200433)

绝经期泌尿生殖综合征(genitourinary syndrome of menopause,GSM)是指由于雌激素降低导致的一组外阴阴道干涩、烧灼感、性交痛等症状以及排尿困难、尿频、尿急等下尿道症状[1]。该概念于2014年由北美绝经学会和国际妇女健康研究学会提出，文献报道其发病率为31%～84%[2]。目前我国女性绝经年龄为47～50岁，随着人均寿命延长，大量的绝经后妇女发生绝经期泌尿生殖综合征，生活质量受到严重影响。替勃龙是绝经后激素替代治疗的常用推荐药物之一。目前，低剂量替勃龙治疗绝经期综合征、骨质疏松、脂代谢及萎缩性阴道炎报道较多，但治疗GMS的报道较少。本研究旨在考察低剂量替勃龙治疗GMS的临床效果及可行性。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选择2020年1-7月在海军军医大学长海医院就诊的绝经后妇女180例，年龄48～63岁，平均绝经年限(9.2±6.5)年。纳入标准:(1)绝经≥12个月；(2)至少有外阴阴道瘙痒、烧灼感、分泌物异常、性交痛症状或尿频尿痛、排尿困难、尿失禁下尿路症状之一；(3)超声检查子宫内膜<5 mm。排除标准：(1)绝经后阴道出血史；(2)有子宫肌瘤或乳腺疾病史；(3)有严重心、肝、肾疾病及糖尿病。所有病例均签署知情同意书。

1.2 病例分组 按照随机数表法，将180例患者分为3组，每组60例。(1)替勃龙A组：给予替勃龙(南京欧加农公司)1.25 mg，qd，口服；(2)替勃龙B组：给予替勃龙2.5 mg，qd，口服；(3)雌三醇乳膏组：将5 g雌三醇乳膏(商品名 欧维婷，爱尔兰欧加农公司)涂抹于尿道口黏膜及阴道黏膜，qd。3组患者均连续用药12周。

1.3 观察指标 (1)主要疗效指标：主要指标是阴道及泌尿系统症状评分，均由受试者完成调查问卷。包括瘙痒、干燥、灼烧感、异常分泌物、性交痛5项，泌尿系统症状评分包括尿频尿痛、排尿困难、尿失禁。均按照严重程度分为无、轻度、中度、重度4级，分别赋值0、1、2、3分。(2)次要疗效指标：①阴道 pH 值，将精密pH试纸置于阴道侧壁下1/3处，测定阴道pH值。②阴道脱落细胞成熟指数(maturation value index，MVI)及表层细胞百分比，用刮板从阴道壁上1/3处收集阴道上皮细胞，用95%乙醇固定，Papanicolau 法染色，利用基底旁细胞、中间细胞和表层细胞的比例，计算MVI。MVI=(表层细胞百分比×1)+(中间层细胞百分比×0.5)。③阴道健康指数评分(vaginal health index score,VHIS)，由检查医师完成，观察指标为阴道黏膜弹性、分泌物类型及黏稠度、pH值、阴道黏膜上皮脆性、湿润度，按照严重程度赋值1～5分。④子宫内膜厚度，用阴道超声测量子宫内膜厚度。

1.4 药品不良反应和治疗依从性观察 记录3组患者治疗后的阴道出血、子宫内膜增厚和乳房胀痛发生情况。治疗12周后，询问患者是否愿意继续接受治疗。

2 结 果

2.1 主要疗效指标的比较 经过12周的治疗，3组患者的外阴阴道症状均较治疗前有显著改善，差异有统计学意义(P<0.05)，替勃龙B组改善最明显，与替勃龙A组和雌三醇乳膏组比较差异显著(P<0.05)，替勃龙A组与雌三醇乳膏组比较差异无统计学意义(P>0.05)。替勃龙A组和替勃龙B组的泌尿系统症状均较治疗前有显著改善(P<0.05)，且替勃龙B组优于替勃龙A组，差异有统计学意义(P<0.05)。雌三醇乳膏组治疗后的泌尿系统症状与治疗前相比，无明显改善(P>0.05)，治疗后较替勃龙A组和替勃龙B组有显著差异(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者治疗前后的泌尿生殖系统症状评分的比较Table 1 Comparison of the genitourinary system symptom scores among the three groups before and after treatment 分)

2.2 次要疗效指标的比较 3组患者治疗后的阴道pH值、表层细胞百分比、阴道脱落细胞MVI、阴道健康指数均与治疗前有显著差异(P<0.05)，替勃龙B组患者的阴道pH值、表层细胞百分比和阴道脱落细胞MVI显著优于替勃龙A组和雌三醇乳膏组(P<0.05)，VHIS与其他两组无显著差异(P>0.05)；替勃龙A组和雌三醇乳膏组在上述4项指标比较无显著差异(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前后的阴道pH值、表层细胞百分比、阴道脱落细胞MVI和VHIS的比较Table 2 Comparison of vaginal pH values,vaginal surface cell percentages,MVI of vaginal exfoliated cells and VHIS

2.3 安全性和治疗依从性的比较 治疗后，3组患者的子宫内膜厚度无显著差异(P>0.05)。但在治疗过程中，替勃龙B组有1例患者在用药3周后出现阴道流血，退出治疗；2例患者子宫内膜厚度由治疗前的4 mm分别增厚至6 mm和7 mm；3例患者出现轻度乳房胀痛。替勃龙A组与雌三醇乳膏组患者无乳房胀痛或阴道流血症状。治疗 12周后，替勃龙B组愿意继续接受治疗的比例低于其余两组，差异有统计学意义(P<0.05) 。见表3。

表3 3组患者治疗后子宫内膜厚度及治疗依从性的比较Table 3 Comparison of endometrial thickness and medication compliance among the three groups after treatment (n=60)

3 讨 论

替勃龙是一种组织选择性雌激素活性调节剂，以组织特异性的方式激活激素受体。 活性形式的雌激素主要存在于阴道和骨骼， 非活性形式的雌激素主要存在于子宫内膜和乳腺。因此，理论上来说，替勃龙不刺激子宫内膜和乳腺增生。临床上替勃龙的标准剂量是2.5 mg，qd，绝经后激素替代治疗提倡个体化和最小剂量化用药。为了减少药品不良反应的发生，提高患者用药安全性和依从性，本研究探讨了低剂量替勃龙治疗GSM的可行性。

3.1 主要疗效指标的改善 绝经后患者的雌激素缺乏，外阴阴道组织脂肪及胶原蛋白减少，糖原丢失，阴道壁血流减少，腺体分泌功能降低，导致外阴阴道干燥、灼热、刺激、瘙痒以及表浅或深部性交痛。阴道干燥和性交痛是最常见的症状[2]。泌尿系统可能会出现尿频、尿急、尿失禁或复发性尿路感染。补充雌激素是GSM最有效的治疗方法[3]。研究发现，绝经后女性接受替勃龙2.5 mg/d治疗后，GSM症状尤其是外阴阴道干燥、烧灼感以及性欲下降症状明显改善(P<0.01)，同时阴道微生物多样性降低，乳酸菌的丰度显著增加并占据主导地位[4]。雌激素既能降低泌尿系统感染复发率，又能提高尿道闭合压力，促进膀胱抗菌肽产生，从而防止尿失禁和膀胱细菌感染。本研究发现，替勃龙A组、替勃龙B组和雌三醇乳膏组患者在治疗12周后外阴阴道症状(干燥、瘙痒、灼烧感、分泌物异常、性交痛)均得到有效缓解，替勃龙B组效果最优，替勃龙A组和雌三醇乳膏组无显著差异，即低剂量替勃龙和雌三醇乳膏同等程度地改善了绝经后妇女的GSM症状，两组患者的阴道症状评分均降低至0～1分，已经明显缓解了患者的痛苦和日常生活困扰。同时，本研究也发现雌三醇乳膏组患者的泌尿系统症状在治疗前后无显著改善，但替勃龙A组和替勃龙B组患者治疗后的泌尿系统症状评分均有显著下降。

3.2 次要疗效指标的改善 雌激素不仅促进表层上皮细胞通过酵解糖原产生乳酸，使阴道pH值维持在2.8～4.0，免受致病性微生物侵袭，还能维持阴道黏膜的胶原含量，促进黏液多糖和透明质酸的产生。这些效应共同维持阴道壁的厚度、弹性、水分、阴道分泌物和润滑度[5]。临床医师通过VHIS来评价阴道壁弹性、阴道分泌物、pH值、黏膜完整性和水分等阴道黏膜状况，可以反映替勃龙治疗后外阴阴道内环境的改善。VHIS较低则表明阴道内环境较差，VHIS评分<15分，则表明阴道萎缩的状态[6]。阴道pH值是最客观、可量化的评估阴道萎缩变化的指标，研究表明全身雌激素治疗可以改善阴道分泌物，增加阴道上皮厚度并降低阴道pH值[7]。本研究发现，3组绝经后女性治疗后的阴道pH值、表层细胞百分比和阴道脱落细胞MVI均较治疗前显著改善，以替勃龙B组最优，替勃龙A组与雌三醇乳膏组的上述4项指标比较无显著差异(P>0.05)，3组患者治疗后的VHIS无显著差异(P>0.05)，考虑可能3组患者的阴道壁弹性、黏膜状态差异不明显，临床医师在判断时存在偏差。

3.3 安全性评价 研究表明，替勃龙可用于绝经期妇女持续联合激素替代治疗[8]。尽管有文献报道替勃龙不会诱发子宫内膜增生[9]，但薛爱存等[10]使用替勃龙(2.5 mg，qd)治疗骨质疏松的同时子宫内膜明显增厚，阴道出血率增加。岳红萍等[11]分别使用低剂量(1.25 mg，qd)和常规剂量替勃龙(2.5 mg，qd)治疗绝经期综合征12个月，发现低剂量替勃龙的药品不良反应明显减少，内膜增生、乳房胀痛、头痛的副作用较小且依从性较好。本研究中3组患者在治疗后子宫内膜厚度无明显增厚(P>0.05)，但在治疗过程中，替勃龙B组个别患者出现阴道出血、子宫内膜增厚及乳房胀痛等情况，患者的依从性与其他两组相比明显降低，因此认为低剂量(1.25 mg/d)替勃龙可能是治疗GSM更好的选择。但本研究样本量较小，观察时间较短，因此低剂量替勃龙的治疗效果及药品不良反应需扩大样本量并延长观察时间来进一步评价。

综上所述，本研究的3种治疗方案均显著改善了GSM患者的外阴阴道萎缩症状，但雌三醇乳膏对泌尿系统症状无显著改善，低剂量(1.25 mg/d)替勃龙不但能显著改善GSM症状，而且不良事件发生率显著低于常规剂量(2.5 mg/d)。权衡治疗效果、用药安全性及用药依从性，低剂量替勃龙较常规剂量更值得临床推广用于治疗GSM。