监测研究疫苗在真实世界的保护效果

文/安志杰

新冠肺炎疫情暴发后，几乎全球所有疫苗研发机构都迅速动员大量的资源力量投入新冠肺炎疫苗的研发。目前，全球新冠肺炎疫苗候选疫苗品种达315个。据世界卫生组织最新统计，进入临床研究阶段的品种有210个，进入临床试验三期的品种至少有30个，这意味着未来将有更多品种的疫苗可供使用，其中我国的两种灭活疫苗已经纳入了世界卫生组织紧急使用清单，并作为全球公共产品通过直接出口或“新冠肺炎疫苗实施计划”（COVAX）在全球范围广泛地使用。

四种疫苗正广泛使用 更多疫苗在研发中

目前，国内已有四种国产新冠肺炎疫苗正在被广泛使用，其中三种全病毒灭活疫苗，分别是由北京生物制品研究所、武汉生物制品研究所及北京科兴中维生产，免疫程序均为两针，它们在2020年年底和今年年初的时候已经通过附条件上市审批。同时还有一款腺病毒载体疫苗也已经附条件上市。这四款疫苗已经获得了相对完整的疫苗安全性、免疫原性和保护效力等相关信息和数据。此外，国内还有三款疫苗仍在三期临床试验过程中，已获批紧急使用，其中包括一种重组蛋白疫苗和两款灭活疫苗。另外，附条件上市的三种灭活疫苗已经将接种人群扩大到18周岁以下（3—17周岁）进行紧急使用。

我国的疫苗研发覆盖多种不同的技术路线，已经附条件批准的四种疫苗在国外开展的三期临床研究中，得到了很好的保护效力数据；后续还有其他技术路线的疫苗正处于临床研究阶段，近期陆续得到了三期临床研究结果，例如智飞龙科马公司、三叶草生物制药有限公司生产研发的重组亚单位疫苗产品。疫苗研发过程中不同阶段的临床试验，为疫苗对疾病保护情况提供坚实的证据基础，也是疫苗能够附条件上市审批的基础。

要持续评估监测疫苗的真实效果

疫苗的临床试验为疫苗的安全性、有效性提供了一个直接的证据。然而，疫苗在临床研究阶段所获得的数据和其在真实世界使用的数据情形有所不同。疫苗真正在大范围人群中使用时，各个国家所面临的疫情形势、疾病流行的特点、人口学特征、防控策略等都不尽相同，这将导致疫苗在不同的人群中使用时可能有不同的结果表现。另外，临床研究阶段的入组标准非常严格，一般筛选健康人群纳入研究；而一些特殊人群如孕妇、老年人往往不会被纳入临床研究范围，我们需要通过疫苗上市后的大规模人群使用，来进一步研究它的效果。此外，在早期疫苗研究时病毒尚未发生变异，虽然有了很好的临床试验数据，但早期的研究很难获得现有疫苗对变异病毒的有效结果。所以，我们对于疫苗在真实世界使用的实际情况还有很多知识上的缺口。

在真实世界，每个国家会基于不同的疫情形势制定防控策略和政策。我国对于本地疫情传播采取“零容忍”的态度，发现一起扑灭一起，几乎很少有疫情持续传播一个月以上。虽然全球疫情流行形势非常严重，但国内生活已经基本恢复正常，这离不开我们高强度的外防输入、内防反弹的防控策略。这种情况下，国内和国外的疫情流行形势有所不同，面临的风险也不同——国内大部分人群没有真正感染的风险。这便使我国疫苗政策制定有了很多灵活性。我国新冠肺炎疫苗接种的政策依据我国的疫情特点而制定，因此和绝大多数国家不太一样。我国首先以感染风险高的人群为第一优先人群（如一线工作者，保障社会运转的一些职业人群）；随后是18—59岁人群——也就是主要的劳动力人口；现在已经开始全面为老年人和18岁以下的青少年儿童逐步进行接种，目前在中学生人群中已经有比较高的接种率。

最新的数据显示，国内已接种了20亿剂次新冠肺炎疫苗，覆盖了至少11亿人口，有10亿人完成了全程接种，人群覆盖率达到78%（其中大部分使用灭活疫苗）。从全球的角度来看，我国目前全人群疫苗接种率位于前列。然而全球的疫苗使用并不平衡，在非洲、亚洲甚至南美的一些国家，疫苗整体的接种率水平还有很大的缺口，这凸显了疫苗在生产、研发到供应使用中全球合作的重要性。

安志杰，中国疾病预防控制中心免疫规划中心副主任

各个国家的疫苗相关政策随着实际使用情况不断进行调整，而调整需要一些关键证据，包括疫苗保护效果、持久性、安全性以及在一些特殊人群中使用的关键证据，这要在使用疫苗过程当中不断地评估监测。

我国实际上一直在对疫苗的使用情况进行持续跟踪：包括接种过程中实施组织服务的能力、疫苗的分配以及整个疫苗接种记录的管理等等。我国已经建立了高质量的不良反应监测系统，且通过了世界卫生组织评估认证。现在国内已接种了20亿剂次的新冠肺炎疫苗，尚未发现真正严重的安全性问题，这使我们对国产疫苗的安全性更加有信心。

此外，监测疫苗接种之后的免疫持久性、保护效果等也在持续开展。国内在不同地区还不时发生输入性病例，如广东、云南等本地有限传播的疫情，对接种疫苗后的病例进行持续跟踪和研究，来了解疫苗在真实世界的保护效果。疫苗保护效果的真实世界数据，不仅对国内持续更新免疫政策、策略非常关键，也是附条件审批产品获得完全的上市审批所需要的核心关键证据，同时也是向世界卫生组织提供我国疫苗可在国际上被广泛使用的更多证据。特别是***主席宣布至2021年年底将努力向全球提供20亿剂疫苗，让中国疫苗成为全球公共产品，这也凸显出我国疫苗在全球使用中有更多研究数据的重要性。

期待更多对国产疫苗的研究

我们希望有更多中国疫苗的研究数据出现，但事实上存在很多挑战，特别是在国内开展相关研究。比如由于国内疫情被迅速阻断，没有大规模持续性的传播发生，在疫情防控取得巨大成绩的同时，也使我们缺少在国内开展疫苗效果评估的现场；另外，一些病毒变异株仅在国外流行，也使得我们没有条件去评估这些变异株的疫苗保护效果。此外，我国已经实现了高水平的人群接种率，使得对照组很难找到（没有接种的人更少了），也令疫苗保护效果难以评估。即便如此，国内卫生部门在广东、江苏开展了一些研究，可以看到我国疫苗对德尔塔毒株的保护效果与三期临床试验的保护效力数据一致，特别是对重症新冠肺炎的保护起到非常关键的作用。

目前，世界卫生组织收集的全球范围内新冠肺炎疫苗上市后的观察性研究已经有400余个（包括已正式发表或预印本发布），而涉及国产疫苗的只有24个。当然，我们也欣喜地看到国际上有很多研究者在使用我国疫苗的国家中开展了相关研究，但整体数量还是非常有限的。因此国产疫苗需要在海外开展更多研究，以为国内疫苗政策制定和国际上广泛使用提供支持。

在此情况下，中国疾病预防控制中心制订计划，旨在支持在国际上广泛使用我国疫苗的其他国家开展真实世界的研究，以弥补国产疫苗真实世界数据上的缺口，并进一步丰富新冠肺炎的防控策略所需要的证据。该计划希望在真实世界获得四个方面证据：疫苗保护效果的研究，包括针对一般人群、老年人、青少年，甚至包括有基础性疾病人群的保护效果、针对变异株的保护效果研究；疫苗接种后保护持久性以及加强免疫方面的研究；了解疫苗对疫情真正的影响，特别是了解国产疫苗对于感染和传播的作用；继续开展疫苗安全性评估。

值得一提的是，国产新冠肺炎疫苗均在海外开展了临床三期试验，体现出新冠肺炎疫苗的上市使用是国际合作的重要成果，更凸显了疫苗上市后研究中国际合作的重要性。