“寒冷疗法”是安全、易实施的抗癌新方法？科学家发现寒冷能抑制肿瘤细胞的葡萄糖摄取

从生命诞生的早期，地球上就有规律性的温度变化。为了适应这种温度的季节性大幅改变，恒温动物尤其是哺乳动物演化出一种特殊的脂肪组织：棕色脂肪组织。该组织含有许多具有高氧化能力的线粒体，线粒体中的解偶联蛋白线粒体棕色脂肪解偶联蛋白1能将电子势能释放，转化为热能对抗寒冷。这一现象被称为非颤抖性生热，是哺乳动物在寒冷气候中维持恒温的重要机制。根据目前的研究，线粒体棕色脂肪解偶联蛋白 1 主要在棕色脂肪组织中表达。

棕色脂肪的发现已有近一个世纪，但直到十余年前，学界还认为棕色脂肪组织仅存在于新生儿和幼儿。近年来，《新英格兰医学杂志》等的一列报道指出，成年人具有可被激活的棕色脂肪。由于棕色脂肪大量利用葡萄糖、脂质、特定氨基酸等进行氧化分解，并以热量的形式消耗代谢能。因此，学界普遍认为棕色脂肪激活可能在治疗肥胖、二型糖尿病等代谢性疾病方面发挥重要作用。然而，这种理解可能并未探索棕色脂肪的所有潜能，其在其他疾病中也可能发挥重要作用。

欧洲科学院院士、中国工程院外籍院士、瑞典卡罗林斯卡医学院曹义海教授与复旦大学基础医学院细胞与遗传医学系杨云龙研究员，长期从事肿瘤和代谢方面的研究。从2009年开始，该团队发表了一系列脂肪组织代谢的论文。

2009年，该团队发现白色脂肪组织棕色化依赖于脂肪组织中的血管生成，后又探讨了脂肪组织中血管生成作为靶点治疗代谢性疾病的可能性。

近期，该团队研究了白色脂肪与肿瘤的关系，发现白色脂肪组织可促进肿瘤耐药性。这提示了脂肪组织和肿瘤组织之间可能发生的密切串扰。同时其也发现，尚未有研究探索棕色脂肪组织和肿瘤之间的相互作用关系。

因此，其做出了如下假设：激活的棕色脂肪代谢可能对肿瘤生长有影响，并在近期一项研究中验证了该假设。

近日，相关论文以《棕色脂肪介导的冷改变整体代谢抑制肿瘤》为题发表，杨云龙担任共同第一作者，曹义海担任通讯作者。

总体而言，此次工作首次发现寒冷通过促进棕色脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肿瘤细胞的葡萄糖摄取，进而抑制其生长。在过往领域内研究的基础上揭示了寒冷对于肿瘤组织的影响及其潜在机制，并提出了抗肿瘤的“寒冷疗法”。

本研究始于多年前的探索，发现寒冷的抗肿瘤潜力后，研究人员测试了一系列概念，其中重要的几个步骤分别是：

第一步，其发现全身代谢的改变，会影响肿瘤生长，借此提出癌症治疗的新概念。课题组在肿瘤动物模型上应用不同温度干预，发现在寒冷处理下，小鼠的全身代谢发生了显著的改变，并且肿瘤生长被显著抑制了，荷瘤小鼠生存期得到延长。

第二步，其发现寒冷或药物激活棕色脂肪可能抑制肿瘤生长。该团队进一步观察到在寒冷条件下，小鼠的棕色脂肪显著激活。寒冷显著促进荷瘤小鼠棕色脂肪的葡萄糖摄取，而明显抑制肿瘤的葡萄糖摄取。同时，其在小鼠上使用了能激活棕色脂肪的肾上腺素能受体激动剂，也观察到类似现象。

第三步，其发现这种抗癌方法对于治疗多种癌症都有效果，因此可能是一种通用疗法。研究中，课题组构建了小鼠结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤等多种移植瘤和原发瘤模型验证这一概念。

第四步，其发现该方法对于治疗一些临床上难治的肿瘤如胰腺癌等也有效。

第五步，该团队还在临床做了非常小规模的试验，验证了这个概念。

肿瘤是人类的主要死亡原因之一。肿瘤的复杂性，使得每一种治疗方案都有它的局限性，目前放射、手术和药物治疗等手段均在恶性肿瘤防治中未能取得理想治疗效果。

过往研究中，学界普遍认为肿瘤生长受到微环境中不同细胞的多种调控，但较少关注机体内器官间代谢的相互作用，及这一作用对肿瘤的影响。而此次研究将重点聚焦在机体整体代谢与肿瘤的相互影响，并进行了一定的临床转化探索，为肿瘤防治的研究提供了新思路。

依据这一理念，全身代谢改变与肿瘤生长之间的相互作用关系仍有很大的研究空间，期待进一步的研究探索。

接下来，课题组计划组织更严格的临床研究，来探索“寒冷疗法”在肿瘤患者的效果。目前的这项研究证明，寒冷可能是一种安全的、易实施的抗癌新方法，并可能广泛适用于多种癌症类型。另一方面，该团队也将探索寒冷对其他重大疾病的潜在影响及其机制。