头孢孟多酯钠结晶工艺改进

摘 要：通过改变结晶体系的溶媒配比，优化头孢孟多酯钠结晶工艺，优化后工艺所得产品质量稳定，比容小，流动性好，便于分装，易干燥和产业化。

关键词：头孢孟多酯钠；溶媒；结晶

头孢孟多酯钠，为第二代头孢菌素，除具头孢唑啉相同作用外，还对一些革兰阳性菌有抗菌作用。抗菌谱与头孢噻啶相似，对革兰阳性球菌不如头孢噻啶。本品主要特点是对革兰阴性菌作用强，优于头孢唑啉。对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属，本品最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。由于尿药浓度高，对尿路感染有高效[1]。

目前，市场上该品种多由7-ACT与扁桃酸酰氯合成反应得到头孢孟多酯酸，再与成盐剂反应得到头孢孟多酯钠，但多数产品存在比容大、流动性差、质量不稳定等问题。针对这一问题，我们对结晶工艺的溶媒体系进行了优化，得到的产品质量稳定，比容小，流动性好，便于分装，易干燥和产业化。

1 试验部分

1.1 实验仪器和试剂

头孢孟多酯酸溶液（实验室自制），硫氰酸钠、异辛酸鈉（分析纯）、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇（工业级）。

LC-20AT岛津高效液相色谱仪。

1.2 工艺过程

量取头孢孟多酯酸溶液610ml（100g 7-ACT反应制得）补加240ml乙酸乙酯、30ml甲醇、40ml丙酮；将50g异辛酸钠和3g硫氰酸钠溶解到200ml乙酸乙酯与100ml丙酮中，经0.22μm膜滤后滴加至酸溶液中，反应温度<15℃；加晶种0.35g，养晶50分钟。1小时内滴加异丙醇700ml；控温19-20℃，继续滴加异丙醇667ml，搅拌2小时。过滤，用丙酮洗涤两次，45℃真空干燥，收率约120%。

2 结果与讨论

2.1 乙酸乙酯量对产品的影响

乙酸乙酯所占比例偏低时，出晶速度偏快，随着乙酸乙酯量的增多，出晶速度减慢，产品比容偏好，色级略差。由表1可以看出：当乙酸乙酯占体系13%时，产品含量高、杂质低、比容小。

2.2 甲醇量对产品的影响

甲醇在结晶过程中主要起到调节出晶速度和产品流动性的作用。甲醇量越多，产品的流动性越好，但鉴于孟多酯酸钠在甲醇中的溶解度偏大，甲醇量不适于过大。由表2可以看出：当甲醇占体系6%时，产品的整体质量偏好。

2.3 丙酮量对产品的影响

丙酮在结晶过程中主要起到调节体系稳定性和出晶速度的作用。乙酯-甲醇体系不稳定，易析晶。由表3可以看出：当丙酮占体系8%时，产品的整体质量好。体系稳定，收率高，易于产业化。

3 小结

由于各种溶剂的官能团、极性和黏度的不同，以及它们对产品的溶解度差异，不同溶剂按不同比例混合形成的潜溶剂与产品的结合也各有差异，因此体系中各种溶剂的配比对产品的结晶有很大的影响。本实验通过改变体系中溶剂配比，得到的头孢孟多酯酸钠晶体产品含量高、杂质少、溶液颜色好，所得产品符合2010版的中国药典的质量要求[2]；比容小、流动性好、易于分装，能够产业化。

参考文献：

[1]张文生，胡文滨，夏建超.头孢孟多酯钠的合成[J].河北化工，2012（10）.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典，2010年版[S].北京：化学工业出版社，2010.

作者简介：

刘华（1979-），男，本科，工程师，在华北制药河北华民药业有限责任公司工作，主要从事药物结晶工艺研究工作。