正常体温也可激活的基因调控开关研究人员“组装”新型开关用于下一代精准细胞疗法

基于细胞的免疫疗法是当下最具潜力的前沿方向之一。例如CAR-T疗法，已经在血液肿瘤中取得了积极的成果。面对毒副作用等仍在面临的挑战，下一代细胞疗法正在追求精确、可控的治疗方案。

温度作为代谢过程的重要环境条件，很早就已经应用在代谢调控中。

“内源性的温度传感器，比如离子通道和热休克启动子， 只有在超过这个范围（37摄氏度～40摄氏度）的有害温度下才能完全激活，这使得它们不适合医疗应用。”马丁·富森格团队的最新研究中这样表述。

该团队近日在ADVANCED SCIENCE发表了题为“Genetically Encoded ProteinThermometer Enables Precise ElectrothermalControl of Transgene Expression” 的论文介绍了其最新研究：一种基因编码的蛋白质温控开关，称为HEAT（human enhanced geneactivation thermometer），通过把突变的卷曲螺旋溫度响应蛋白质传感器和一个合成的转录因子相连接，可以在体温37摄氏度～40摄氏度时就被激活。

马丁·富森格是苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系 （D-BSSE） 生物技术与生物工程教授，他的研究侧重于哺乳动物细胞工程，尤其是组装处理复杂控制和闭环表达逻辑的合成基因回路，以及生产与宿主代谢相连、并有可能纠正代谢紊乱的植入工程细胞。

他成立了一个生物技术与生物工程研究小组， 研究合成生物学在人体治疗中的策略。研究方向除了此项研究所在的合成基因开关以外， 还包括可编程i / o关系的合成受体、免疫拟态细胞、基于细胞的诊断等等。

人类的体温维持在37摄氏度左右，但在重病患者高烧期间，体温可能会升至40摄氏度或更高。然而，内源性温度传感器，如离子通道和热休克蛋白，只有在高于此范围的温度下才能完全激活，这使得它们不适用于医学治疗。

研究人员把突变的卷曲螺旋温度响应蛋白质传感器和一个合成的转录因子相连接，可以在体温37摄氏度～40摄氏度时就被激活。

一个经过基因改造的HEAT人单克隆细胞系FeverSense被打造出来，经证实，它作为一种发热传感器，可以在体外和体内依赖于温度和暴露时间触发报告基因表达。

研究人员设计了一个能稳定表达胰岛素信号的微囊化功能细胞的1型糖尿病小鼠模型，并且装备了皮下植入和局部加热贴片，用以施加类似人体温度的热量。通过诱导胰岛素释放，恢复正常血糖来进行概念验证。

“因此，HEAT似乎适合于实际的电热控制细胞疗法，也可能成为下一代治疗发热相关症状的潜在疗法。”摘要中表述。

该团队认为，与现有的温度响应传感器相比，HEAT具有以下优势：它可以通过在人类认为愉快的温度下进行简单的局部加热来激活，并且将治疗与积极的感觉相结合可以提高患者的依从性;它可以精确地感知和区分37摄氏度～40摄氏度之间的发烧范围温度，具有亚度精度，能够检测生理温度变化;它在温度降低后迅速恢复到基线活性， 而内源性转录因子（ 如HSF1或NFAT）在刺激后显示出延长的活性。 （综合整理报道）（编辑/费勒萌）