致力于基础医学的创新研究

肖延胜

从1982年进入南开大学选择遗传学专业开始，几十年张丰雪一直在基础医学领域不断累积。量变到达一定程度会发生质的飞跃，从专业知识的学习到科学研究中的不断发现，这种变化始终伴随着张丰雪。

量变到质变的学生时代

1986年获得南开大学遗传学专业学士学位后，张丰雪成为河北农业大学林学院的一名助教。3年后再次考取母校的细胞遗传学专业的研究生，毕业后继续在河北农业大学林学院担任教职工作。在不断学习、工作的锤炼下，他为自已未来的研究打下了扎实的专业基础。近20年的量的积累持续发酵，张丰雪学生时代的质变也正在酝酿中。

1999年，张丰雪赴美国阿拉巴马大学伯明翰分校研究生院，在这里攻读细胞生物学博士学位。4年的学习过程，也是他学习阶段的质变时期，一系列科研成果的出现是质变最有力的说明。

读博期间，张丰雪开创性的发现了蛋白酶体受代谢因子如O-GlcNAc修饰和cAMP/PKA磷酸化的调节，建立了蛋白酶体介导的外周蛋白降解在维持正常血糖水平中的作用，为进一步研究蛋白酶体在诸多人类疾病中的作用打开了一扇新的大门。不仅如此，他还建立了蛋白酶体，OGT及PKA的活性分析系统，并对GK O-GlcNAcase的显性负性突变进行了序列分析并定性。 期间，他还参与研究了O-GlcNAc修饰和蛋白酶体抑制在老年性疾病如白内障、肌肉萎缩等中的病理作用。相关研究内容刊登在《细胞》（Cell）、《生物化学与生物物理研究通讯 》（Biochem Biophys Res Commun）等国际权威杂志上。

量变到质变的科研时期

博士后研究结束后，张丰雪进入美国南卡罗莱纳医科大学担任助理研究教授（Research Assistant Professor）。期间他发现了全新的pim1激酶对mTOR的调节机制及其在细胞癌变中的作用，探讨了pim1激酶作为新的前列腺癌治疗标靶的可行性。

2009年到2012年间，张丰雪在美国佐治亚健康科学大学担任助理教授（Assistant Professor）期间，研究了O-GlcNAc蛋白修饰和蛋白酶体的调节在糖尿病血管并发症中的作用，他发现O-GlcNAc和Hsp90在内皮细胞中的交互作用。张丰雪还首次探讨了一个通过抑制N-联多聚糖的生物合成来抑制细胞死亡和慢性炎症反应的全新机制，提出这个机制对缺血/再灌注心脏的保护作用。在这里，张丰雪还启动了脂肪酸诱导的慢性血管炎症反应机制和HDAC6的外信号调节控制及其在血管内皮细胞骨架动态变化中作用的研究。

2013年，张丰雪被电子科技大学医学院引进，就职于电子科技大学附属医院/四川省人民医院器官移植研究所，开始着手筹建糖尿病及心血管病研究的基础医学实验室。在海外学习、工作多年的张丰雪回到国内，开始又一次的质变。依托电子科技大学医学院，未来他将致力于基础医学创新研究领域，希望从分子及细胞水平，探讨糖尿病及其它危险因素诱发的心血管疾病的发病机制，为建立新的临床治疗方案寻求突破。

国外主要科研成果

张丰雪在美国长期从事基础医学研究工作，内容主要涉及糖尿病、心血管病等目前影响人类健康的主要疾病，并在对这些疾病的研究中做出了以下重大发现。

蛋白酶体的调节控制

蛋白酶体是细胞内广泛存在的由多个蛋白酶组成的复合体，约占细胞总蛋白量的1%，作为细胞内主要的蛋白降解机制，它在清除细胞内异常蛋白以及老化、氧化损伤蛋白中起着重要作用，被认为是细胞内的“清洁工”，对维持细胞正常功能起着不可替代的作用。大量的研究表明，对蛋白酶体的抑制会导致异常蛋白及氧化损伤蛋白的积累，严重时导致细胞凋亡。这个过程被认为与各种老年病的发病机理有关。由于对蛋白酶体的调节控制知之甚少，蛋白酶体在疾病发生中的确切作用尚不清楚。张丰雪通过研究提出了O-联葡糖胺（O-GlcNAc）修饰可能通过抑制蛋白酶体的活性在β-细胞衰竭及糖尿病并发症中发挥重要作用。随后进一步发现了首个蛋白酶体的激活机制。这一发现首次将蛋白酶体的活性调节与细胞外信号联系起来，对于进一步研究蛋白酶体在老年性疾病中尤其是心血管病和老年性痴呆中的作用至关重要。由于这些发现，张丰雪和他的研究团队被在生物学领域核心期刊《生理学》（Physiology）杂志邀请撰写特约综述。

Pim1激酶在癌症发生中的作用

Pim 1激酶被怀疑和前列腺癌及白血病的发病有关，为了证明Pim1在癌症发生中的作用，张丰雪对Pim1和mTor通路的激活进行了研究，他发现Pim1可以象Akt一样磷酸化修饰PRAS40从而释放并激活mTor的活性，因此，通过刺激细胞内蛋白质的翻译以及细胞分裂，Pim1可以促进细胞癌化。这一发现为发展抗癌药物-Pim1抑制剂奠定了理论依据。目前，已有几个研究小组正在致力于Pim1抑制剂的研发。

国内的科研工作

回到国内后，张丰雪致力于建立一个世界一流的糖尿病及血管病变的细胞及分子生物学实验室方面的工作。他希望借此推动我国在这个关键领域的研究，以期找到预防及治疗这一重大疾病的新方法。主要研究工作的推进方面，他们将在以下几个方面，从全新的视角来阐述糖尿病及心血管病变发病的分子机制。

一方面，实验室将证明O-GlcNAc抑制proteasome是糖尿病合并血管并发症的主要诱因之一。这部分内容包括三点：一是从探讨细胞内O-GlcNAc修饰的调节机制，并证明高糖引起的O-GlcNAc修饰提高在糖尿病血管病变/糖尿病并发症中的决定性作用；二 是探讨热激蛋白Hsp90与O-GlcNAc转移酶（OGT）的相互作用，进一步确定O-GlcNAc修饰的生物学意义；三是探讨蛋白酶体活性的调节机制，证明蛋白酶体活性异常在血管病变中的重要作用。

除了上述课题外，另一方面，他们还将其研究扩展到了其它心血管病的重要领域，以揭示心血管病变的分子及细胞机制，以期找出对这一重大疾病的预防及治疗的新方法。这部分研究将对四个方向进行探讨。一是探讨血管内皮细胞中组蛋白去乙酰化酶-6（HDAC6）的外信号调节、及其对内皮细胞细胞骨架重排及血管内皮通透性的影响；二是探讨高脂肪酸（free fatty acid，FFA）引起的血管慢性炎症反应机制、及其在血管病变中的作用；三是探讨多聚糖（oligosaccharide）生物合成及N-联糖基化（N-glycosylation）抑制引起的抗细胞死亡的分子机制、证明其对缺血/再灌注心脏心肌细胞的保护意义，并据此开发抗细胞死亡的小分子抑制剂；四是探讨通过抑制多聚糖生物合成及N-联糖基化抑制慢性炎症反应的分子机制。

量变到质变的飞跃，是每一个选择走科研道路的人渴望实现的梦想。张丰雪通过辛勤耕耘实现了这个梦想，并正在为下一次的飞跃全力以赴。