台湾如何打造生技产业研发设施环境

鲁小兵+毕少华

生技产业研发周期长，经费投入高，为加速产品开发与上市营销，需要完善的基础设施，支持企业从研发成果至商品化的各种活动。其中以研发设施建设最关键。生技产品从实验室到市场营销，各阶段均要经台湾卫生或农业主管机关的审查通过，方能开始执行；研发所在的实验室、开展临床试验的医院及供试验或试生产的工厂，必须符合岛内相关管理规范。但对于运营初期尚未有销售收入的中小型生技新创企业，要建立符合规范的研发设施实在无能为力。

为解决岛内生技新创公司运营初期因资金短缺，无力投入研发设施的建设，台当局有关部门，如“科技部”（原名“国科会”）、“经济部”、“卫生福利部”、“农委会”等通过补助学术研究机构建立研发基础设施，提供符合规范的共通性检测平台与设施，对外提供企业和研究机构使用，可降低生技新创公司的研发成本，加速产品开发。同时，也避免研发设施的重复投资，促进研发资源的有效运用。

构建生技产业研发平台

台湾“科技部”负责推动岛内科技发展，在生技领域组织实施多项重大科技计划，并建立相关研发资源及设施，以满足科技发展需要，同时整合现有科技资源及设施，构建一个跨“部会”、跨机构的研发平台，并添置补充生技医药研发过程中所缺乏的设施，提供岛内研究人员使用贵重仪器及特殊设施进行生物技术研发。

此外，台湾“科技部”还通过所谓“生技医药类国家型科技计划”，在项目内成立资源中心，包括基因及蛋白质结构分析、人类疾病动物模式、微生物发酵系统建立及临床前毒理与药品代谢及药动药效（DMPK）测试服务、小试量产的化学合成、药物化学及生物性样品库及转译医学等6类资源中心，支持岛内新药、基因鉴定、诊断试剂、医用器材等开发所需技术服务及咨询辅导，如生物标的及药物标靶的功能及结构确认、疾病动物模式的建立及功效验证、药物化学及重要的生物性样品库建立及使用、研发成果转译医学发展研究、临床前试验、初期临床试验、新药及医用器材研发相关规定咨询服务等。各资源中心其在研发阶段提供的增值服务与服务项目如图3所示。

台湾“科技部”还针对岛内肺癌、肝癌、乳癌、高血压、高血脂症等重要疾病整合规划，设立生物性样品库，促进转译医学研究的进行及验证，并组建肺癌、乳癌、妇科癌症、肝炎及肝癌、癌症早期、胃肠疾病及幽门杆菌、高血压相关疾病、血脂和动脉粥状硬化、慢性阻塞性肺病、小儿感染症、精神疾病等11个特定疾病临床试验合作联盟，未来将陆续增设岛内特有疾病或高度需求的临床试验合作联盟，协调并整合岛内各医学中心及“卓越临床试验与研究中心”的医疗资源，以“单一窗口”的服务模式，推动并吸引岛内外药厂在台湾执行符合国际规格的大型临床试验，不但能针对亚洲人群特有疾病给予更适当的医疗，另一方面，也希望能借此提升台湾在国际临床试验领域的角色和定位。此外，台湾“科技部”还组建有两个转译医学资源中心，协助提供转译医学及生物资讯统计的实验服务、分析咨询及人员教育培训。

开展生物医药临床试验研究

截至2013年12月底，台湾临床试验合作联盟共开展了194项药厂委托的临床试验研究，其中30项为协助岛内生技企业开展的临床试验，并在35个临床试验中担任全球总主持人或咨询委员。岛内生物医学研究经由这些资源中心提供的服务项目，让许多研究项目获得进展。例如在台湾临床试验合作联盟部分，乳癌临床试验合作联盟执行协助台湾浩鼎公司研发的新药OPT-882-001，目前正在进行全球性第二期临床试验；血脂及动脉硬化临床试验联盟的研究结果已提供台湾血脂及动脉硬化相关疾病治疗指引相当重要的实证医学数据，台湾“卫生福利部中央健康保险署”据以在2013年8月修正台湾血脂及动脉硬化相关疾病治疗给付规定，使其真正符合岛内民众所需。

特定疾病临床试验合作联盟的概念与效益逐渐扩张，吸引许多国际大药厂的关注，期望建立双方长期合作的友好关系。其中，荷兰葛兰素史克药厂（GSK）已于2013年5月7日与台湾“生技医药国家型科技计划办公室”签署合作意向书，后续还有Astra Zeneca公司、Novartis公司、Pfizer公司及Quintile公司等国际大厂先后洽谈合作事宜；转译医学中心的参考实验室已于2013年4月通过TAF ISO15189认证，目前正在进行EGFR、B-Raf、K-Ras及Her2基因型检测，成为台湾现今唯一可提供认证检验的机构，可以提供定制化基因检测设计与服务。

高血压与相关心脏临床试验合作联盟与美国瓦伦西亚（Valencia）公司自2013年1月接洽临床试验，研究计划书已获得台大医院和台湾“卫生福利部”同意，并已在台湾岛内及加拿大、新西兰等地开展全球第一期临床试验，针对顽固型多种药控制不良的高血压病症给予神经调节治疗。

精神疾病临床试验合作联盟开发的精神分裂症的分子诊断方法，其研究显示精神分裂症患者比起健康志愿者周边血浆中G72蛋白质表现明显来得高。G72的D-氨基酸氧化酶活化剂（DAOA）仅存于包括人类在内的四种灵长类，主要负责活化D-氨基酸氧化酶（DAO），具有调控NMDA接受器的作用。实验结果表明，G72蛋白质表现可以用来区分精神分裂症患者与健康志愿者，此结果可提供医生做更有效的诊断依据，以期达到早期正确诊断和早期治疗，对未来诊断试剂与新药发展也指引新的方向。

台湾“三军总医院”开展的子宫颈癌生物标记的转译研究，相关成果已技术转让给岛内日祥医事公司，技术转让金额为新台币300万元，并促成该公司增资新台币5000万元。另外，利用新一代定序技术来开发新颖卵巢癌甲基化生物标记的部分成果也技术转让给日祥医事公司，技术转让金额也为新台币300万元，相关技术标的并已完成多地专利布局，具有产业化发展潜力。

肝炎及肝癌临床试验合作联盟以长效干扰素（peginterferon Alfa）合并Ribavirin治疗双重慢性乙型和丙型肝炎感染患者的临床试验，经长期疗效观察显示患者得到丙肝持续病毒学反应（SVR）后，约97%患者可以根治其丙肝病毒，不会复发。另外，每年有5%的患者表面抗原消失，同时控制其乙肝病毒感染；胃肠疾病及幽门杆菌临床试验合作联盟利用系统性文献回顾及网状系统性整合分析的方式，发现含fluorouracil或gemcitabine的辅助性化学治疗有助于改善胰脏癌患者的存活，可作为胰脏癌术后进行辅助性化学治疗的重要依据。

遗传医学转译资源中心研究团队通过整合不同族群的综合性分析发现，位于BLK基因启动子区域的单一核苷酸多型性位点rs2736340与台湾地区、日本、韩国的川崎氏症病人的易感性有明显相关性，同时也与急性期川崎氏症病人周边血液B淋巴细胞的BLK基因低表现有显著关联性，显示B淋巴细胞在急性期川崎氏症的致病机转中扮演重要角色，且其BLK基因的低表现将改变其正常性功能并造成个体对于川崎氏症的易感染性，此研究将有助于开发新型式的川崎氏症B细胞疗法。小儿感染症临床试验合作联盟发表的《台湾儿科加护病房：单一时间点抗生素使用及methicillin抗药性金黄色葡萄球菌鼻腔带菌率的调查比较研究》论文，获国际期刊《新生儿学》（Neonatology）接受刊登。

另外，GLP毒理试验部分已完成糖尿病降血糖药物DM101毒理试验、抗人类IL-20单株抗体药物的开发、mTOR抑制剂抗癌药物MTR-0393的药物代谢/动力学与毒理试验等多项服务，并通过美国食品药物管理局的药品临床试验申报。GLPDMPK测试服务，完成2项候选药物IND-enabling ADME/PK测试，其中MPT0E028药物代谢产物鉴定及Cytochrome P450 Inhibition Assays，于2014年1月完成美国食品药物管理局的药品临床试验申报申请，并完成9件先导药物invitro ADMEassays及EarlyPK。

在人类疾病动物影像分析技术平台方面，台湾研究人员利用卵蛋白诱发的气喘动物模式，验证大豆素应用于气喘疾病，发现大豆素可预防或治疗呼吸道疾病的组合物，及该组合物在制备医药品及保健食品上的用途，此技术已申请台湾专利，将可用于验证抗气喘药物，并与奥地利制药厂Tube公司共同开发抗癌新药nano-CDP-tubulysin，具有药物缓释及潜力抗癌活性，可运用于肝癌、肺癌及大肠癌的临床治疗，现已签订保密协定及合作条件共识，预定2016年进行药品临床试验申报申请。台湾森本生技公司于2011年使用资源中心提供的癌症疾病动物药效服务进行动物实验，已进行药品临床试验申报申请。

皮下肺腺癌肿瘤模式药效测试则于2013年2月取得ISO/IEC17025认证，糖尿病药理测试模式ISO认证也于2013年9月完成实地评鉴，2014年底获得认证。经过实验室认证程序，不仅能彰显疾病动物药效分析服务平台计划药理测试结果的公信力及可靠度，以确保测试的品质，更将有助于国际业务的推广。

在药物化学及生物性样品库方面，台湾肺癌生物性样品库与台大医院合作探讨表皮生长因子受器（EGFR）与荷尔蒙治疗的交互作用与女性肺腺癌的相关性。挑选84个单一核甘酸多型性（SNP）进行基因定型，发现12个SNP与荷尔蒙治疗的使用与女性肺腺癌可能有交互作用，在84个SNP中可以找到11个EGFRSNP与荷尔蒙治疗的交互作用可能与女性肺腺癌具有相关性，其中8个SNP落在两个连锁不平衡（LD）区间中，这两个LD区间的EGFR保护的基因型个数均显示EGFR与荷尔蒙治疗的交互作用可能与女性肺腺癌具有相关性。

构建生物医药研发环境

台湾“经济部技术处”为促进生技医药产业技术的研发，持续支持岛内各大研究机构所需的核心实验设备及相关检测与认证设施设备、试量产工厂运作，以提升整体技术能力的开发，并作为创新前瞻及关键技术计划的支持基础，进而健全岛内医药产业委托服务体系。

例如台湾工研院生技与医用器材研究所目前已建立高端医用器材环境构建领域（医疗电子实验室、组织再生复合医用器材技术平台与生医用器材产品制造工厂）、医药环境构建领域（生医研发动物实验站、植物药工厂、释放控制贴片工厂与原料药试验工厂）等各项技术平台与相关软硬件设施。其中在高端医用器材环境构建领域，医疗电子实验室是以原有环境维护方式建立类标准实验室，并建立核心检验技术与软件认验证标准程序，以支持产业的知识型服务计划运作与未来的法规与检验需求等；组织再生复合医用器材技术平台结合材料与细胞或生长因子的产品，正在进行生产程序的标准化与确效，已用于教学医院临床试验。生医用器材产品制造工厂获得欧盟CE认证，目前正在建立符合植入式骨科生医用器材产品ISO13485认证、GMP规范的生医用器材产品制造工厂；在医药环境构建领域，已有生医研发实验动物站于2011年11月取得实验动物管理评鉴及认证协会完全认证，可协助台湾工研院在医用器材与医药领域加速动物临床试验进程；以植物药、原料药与针剂贴片为核心的GMP试制中心针对医药验证、管制规格制定、产品SOP研制等领域，协助岛内外药厂的新复合医疗技术研究。

台湾生物技术开发中心自2001年起，即以“科技专案计划”筹建岛内第一座符合美国食品药物管理局规范的cGMP生技药品先导工厂，目前已建立符合国际标准的核心设施，正在扶植优秀的专业技术团队，且累积多项产品制程开发的经验，并已提供岛内生技企业临床试验用药生产之需。该中心于2013年4月起，将整厂技术及约40人的工作团队衍生成立台康生技公司，成为近年来团队规模最大、人数最多的“科专计划”衍生公司成果，希望通过结合民间力量及企业化经营，能成为亚太地区蛋白质药品开发及生产技术的领导企业，带动台湾生技药品产业更快发展。

该中心现已建立蛋白质药物生物安全测试系统，为满足企业及市场需求，正在建立血糖机病毒清除及重复使用性医疗器材清洁确效检测方法，目前已完成细菌、病毒及有机质等项目清洁确效检测，可为岛内企业研发的医用器材产品量身打造适用的清洁确效程序，以通过美国食品药物管理局510（k）认证，拓展海外市场，提高岛内医疗器材产品在北美的市占率。自2011年度起，已成功协助3家企业共16件产品取得加拿大及美国食品药物管理局510（k）上市核可，降低企业委外检验成本约达30%，并缩短公司产品上市时间达三分之一。

台湾金属工业研究发展中心在建立牙科CT检测能力方面，目前已完成岛内X光设备检测需求评估，建议优先建立辐射防护空间、13项安全性检测、7项成像品质检测项目，现已完成3类（射质、泄漏辐射、及射源至影像接收器距离测试）检测标准流程的建立。在微波医学影像技术开发上，已完成微波照射热效应评估，并完成超宽频微波雷达成像与单频微波近场成像两项技术评估分析，与国际合作开发场映微波成像演算法（FMA），并完成PC-based单频微波成像实验基础软硬件的构建。

台湾食品工业发展研究所目前已完整构建生物资源及相关服务的品质管理体系，提供已认证的标准参考物质及多元产业服务，成为领先国际生物资源中心的企业标杆。2013年度持续执行ISO9001品质系统认证，6月通过ISOGuide34参考物质生产机构监督评鉴，10月完成ISO/IEC17025测试实验室延展评鉴。为满足岛内生技制药体系与新兴生技产业拓展国际市场需求，可提供企业从生产规划、生产管理查核（测量标准制定、稳定性和均匀性测定等）至产品制备的参考物质定制化服务，以及如内毒素测试与细胞毒性试验等细胞相关检测的TAF认证。

台湾“国卫院”生技与药物研究所成立迄今，已完成整合性小分子新药研发技术团队的建立与人才培养，核心技术包括：生物活性测试、高速活性化合物筛选、分子标的蛋白质基因复制与表现、分子标的蛋白的组合蛋白质试量产与纯化、新颖小分子化合物合成、分子结构模拟设计、大量衍生物合成、先导化合物最佳化修饰、动物药效研究、药物动力与代谢研究以及预配方及先期毒性研究等。同时可将新药探索的研究成果垂直整合至新药临床前以及临床试验发展的规划与执行。历年来通过这些核心技术，已陆续研发出癌症、糖尿病、丙型肝炎等7个候选药物，均具有专利新颖性与优异活性，其中有两个候选药物已取得美国食品药物管理局及台湾“卫生福利部食品药物管理署”的药品临床试验申报核准，顺利在台湾进行第一期临床试验；另有5个候选药物正进行临床前发展，总计4个候选药物已完成技术转让，促成岛内一家药厂新创衍生公司，并协助该新创公司完成兴柜。

随着台湾临床试验体系渐趋完善，岛内医疗院所执行临床试验案件数也逐年增加。其中国际药厂来台湾开展多国（地区）多中心临床试验计划也保持良好发展态势。2013年台湾“卫生福利部食品药物管理署”受理临床试验计划新申请项目已达258件，也是历年来新项目申请件数最多的一年，如图4所示。

台湾“卫生福利部”为促进传统医药现代化，将传统医药的应用转化为以实证科学依据的现代化标准，自2001年起开始辅导岛内优良教学医院成立“中药临床试验中心”，建立中药临床试验的相关环境及设施，并完成中药临床研究人员招募及培训，制定临床试验的标准作业手册，推动中医药临床试验教育培训项目的开展。自2003年至2013年，针对教学医院所设立的中药临床试验中心，共进行了11次实地查核作业。查核结果显示，各中药临床试验中心均具有独立执行符合GCP规范要求的试验能力，已可接受企业委托，进行中药新药临床试验、中药固有方剂临床疗效评估。